骨髓癌新的治疗靶点

多发性骨髓瘤是一种影响“浆细胞”的癌症，浆细胞是骨髓中的一种免疫细胞。这种癌症会削弱免疫系统，导致肾脏损伤，并使骨骼变弱，从而可能导致骨折。由于新的治疗方案，平均生存率大大提高。这些药物包括来那度胺和泊马度胺，这些药物通常能成功地使癌症得到缓解。然而，在几乎所有情况下，癌症对这些药物的敏感性会越来越低，这意味着它会产生耐药性。尽管进行了治疗，但当癌症最终恢复生长时，患者的预后很差。

通过对蛋白质组学方法的最新改进，柏林的一个跨学科研究团队能够解码一种以前未知的导致这种复发的机制。“我们能够证明，一旦癌症对治疗产生耐药性，CDK6(一种促进细胞分裂的细胞周期调节剂)的产量就会特别高，”该研究的两位联合负责人之一、本杰明·富兰克林校园血液学、肿瘤学和癌症免疫学系的Jan Krönke教授解释说。“基于我们的数据，我们相信CDK6抑制可能代表一种治疗复发性多发性骨髓瘤的新方法。”

尽管有广泛的DNA测序研究，多发性骨髓瘤的治疗耐药性很少与基因水平的变化有关，如基因突变或基因缺失。“这表明，解释这种复发的癌细胞内发生的变化必须发生在不同的水平上，”该研究的第二位联合负责人菲利普·默廷斯博士说，他是MDC研究人员，负责MDC和波黑研究所的蛋白质组学平台。他继续说:“癌细胞的生长潜力也可能受到蛋白质水平上各种控制手段的影响。在这里，我们观察到这种效应与CDK6蛋白有关。”研究人员采用了尖端的质谱技术，以确定蛋白质水平的变化是否导致癌症对治疗产生耐药性。利用多发性骨髓瘤患者复发前和复发后的样本，研究人员能够量化6000多种不同的蛋白质。

比较复发前和复发后收集的癌细胞，研究人员发现，复发后，一系列蛋白质的浓度或高或低。通过统计和生物信息学分析，研究人员能够将这些影响的大部分追溯到一种蛋白质:周期蛋白依赖性激酶6，或CDK6，一种控制细胞进入细胞周期的细胞分裂阶段的酶。

作为第一步，研究人员使用细胞培养证明CDK6在多发性骨髓瘤治疗耐药性的发展中起着关键作用。“当我们人为地增加培养的骨髓瘤细胞内CDK6的数量时，它们就失去了对来那度胺和pomalidomide药物的敏感性，”该研究的第一作者、本杰明·富兰克林校园血液学、肿瘤学和癌症免疫学系的研究员Dora Ng解释说。她补充说:“然而，当我们同时添加CDK6抑制剂时，药物再次生效，癌细胞死亡。这表明CDK6抑制至少可以部分逆转骨髓瘤细胞的治疗耐药性。”

研究人员随后能够在动物模型中证实这一效应，其中pomalidomide与CDK6抑制剂的组合显著提高了生存几率。“这些数据表明，耐药多发性骨髓瘤患者也可能受益于CDK6抑制剂的添加，”Krönke教授说，他是德国癌症联盟(DKTK)柏林转化研究中心的研究人员，该研究由德国癌症研究中心资助脱硫埃米·诺特计划。“为了验证这一假设，还需要进一步的研究。一个优势是一些CDK6抑制剂已经被授权用于乳腺癌的治疗。”

该研究的第二第一作者伊芙琳·拉姆伯格博士负责执行该项目的蛋白质分析。她是Charité和MDC/BIH蛋白质组学平台的博士后，她相信这项技术对癌症研究领域有巨大的好处:“我们希望继续采用这种使用现代、全面的蛋白质分析来研究癌症组织的新方法——包括多发性骨髓瘤和其他癌症。我们希望这将揭示更多的治疗靶点和生物标志物，用于个性化的癌症药物，”她说。

参考:吴永德，李志强，李志强，等。蛋白质组分析显示CDK6上调是多发性骨髓瘤中来那度胺的可靶向耐药机制。Nat Commun．2022; 13:1009。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 28515 - 1

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