新型的纳米颗粒可以执行基因编辑在肺部

麻省理工学院的工程师和马萨诸塞大学医学院设计了一种新型的纳米粒子,可以管理到肺部,在那里可以提供有用的信使RNA编码蛋白质。

有了进一步发展,这些粒子可以提供一种可吸入治疗肺囊性纤维化和其他疾病,研究人员说。

“这是第一个展示高效交付RNA在小鼠肺部。我们希望它可以用来治疗或修复一系列遗传疾病,包括囊性纤维化,”丹尼尔·安德森说,麻省理工学院化学工程系教授和麻省理工学院的一个成员的科赫研究所综合癌症研究和医学工程和科学研究所(ime)。

在老鼠的一项研究中,安德森和他的同事使用的粒子将信使rna编码所需的机械CRISPR / Cas9基因编辑。可以开门设计治疗纳米粒子,可以剪掉和替换致病基因。

这项研究的资深作者,在今天自然生物技术安德森;罗伯特·兰格,麻省理工学院的大卫·h·科赫研究所教授;文雪,马塞诸斯州大学医学院副教授RNA治疗研究所。鲍文,前麻省理工学院博士后现在多伦多大学的助理教授;辛格Rajith Manan,麻省理工学院博士后;和梁Shun-Qing马塞诸斯州大学医学院博士后,是论文的主要作者。

针对肺部

信使RNA具有巨大的潜力作为治疗各种疾病的治疗引起的异常基因。其部署到目前为止,有一个障碍困难提供正确的身体的一部分,而非目标效应。注入纳米颗粒通常堆积在肝脏,所以几个临床试验评估潜在信使rna治疗肝脏疾病正在进行中。RNA-based Covid-19疫苗,直接注入肌肉组织,也被证明有效。在许多情况下,信使rna被封装在一个脂质纳米颗粒-保护信使rna被分解的脂肪球过早进入靶细胞并帮助它。

几年前,安德森的实验室着手设计粒子,将能更好地使转染的上皮细胞大部分的肺部。2019年,他的实验室创建的纳米颗粒可以交付mRNA编码肺细胞的生物荧光蛋白。这些粒子是由聚合物代替脂质,使他们更容易吸入到肺部毒素。然而,更多的工作是需要这些粒子增加他们的力量和最大化其效用。

在新的研究中,研究人员着手开发目标肺脂质纳米粒子。粒子是由分子组成的,其中包含两个部分:一个带正电的headgroup和长尾脂质。headgroup帮助的正电荷粒子与带负电荷的信使rna,它也帮助mRNA逃避细胞吞噬颗粒一旦进入细胞的结构。

脂质尾结构,与此同时,帮助粒子穿过细胞膜。研究人员提出了10个不同化学结构的脂质反面,连同72 headgroups不同。通过在老鼠筛选这些结构的不同组合,研究人员能够识别那些最有可能到达肺部。

高效的交付

老鼠在进一步的测试中,研究人员发现他们可以利用粒子将信使rna编码CRISPR / Cas9组件设计剪出一个停止信号基因编码到动物的肺细胞。删除停止信号时,荧光蛋白的基因上。测量该荧光信号允许研究人员确定比例的细胞成功表达了信使rna。

后一个剂量的信使rna,大约40%的肺上皮细胞转染,研究人员发现。两剂带来的水平超过50%,和三个剂量高达60%。最重要的目标治疗肺部疾病是两种类型的上皮细胞称为俱乐部细胞和纤毛细胞,这些是转染在15%左右。

“这意味着我们能够编辑的细胞是真的对肺部疾病的细胞,”李说。“这脂质可以使我们更有效地将信使rna肺比其他任何交付系统,据报道到目前为止。”

新的粒子也迅速分解,允许他们在几天内从肺部清除和减少炎症的风险。交付的粒子也可以多次相同的病人是否需要重复剂量。这给了他们一个交付mRNA优于另一种方法,它使用一个修改版的无害的腺病毒。这些RNA病毒是非常有效,但不能给予多次因为他们诱导宿主的免疫反应。

”这一成就为有前途的治疗肺癌基因传递铺平了道路申请各种肺部疾病,”Dan同行说,实验室主任精密纳米特拉维夫大学,他并没有参与这项研究。”这个平台有几个优点比传统疫苗和疗法,包括它的颗粒,使快速制造,具有较高的通用性和良好的安全性。”

提供粒子在这项研究中,研究人员使用一种方法称为气管内的滴剂,常常被用来作为一种模式的药物到肺部。他们现在正在使他们的纳米粒子更稳定,所以他们可以使用喷雾器雾化和吸入。

研究人员还计划测试粒子将信使rna可以正确的基因突变导致囊性纤维化的基因,在疾病的小鼠模型。他们还希望开发出治疗其他肺部疾病如特发性肺纤维化,以及mRNA疫苗,可以直接发送到肺部。

参考:李B, Manan RS,梁平方等。组合设计的纳米粒子肺mRNA交付和基因组编辑。生物科技Nat》。2023:1-6。doi:10.1038 / s41587 - 023 - 01679 - x

本文从以下转载材料。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。