新发现的CRISPR免疫系统会关闭受感染的细胞来阻止感染

本周，犹他州立大学(Utah State University)的生物化学家汤姆森·霍尔马克(Thomson Hallmark)和瑞安·杰克逊(Ryan Jackson)及其合作者在一家顶级同行评审期刊上发表了两篇开创性论文，这是一项罕见的壮举。他们的发现描述了一种新发现的CRISPR免疫系统的结构和功能，与更知名的CRISPR系统不同的是，它会关闭受感染的细胞以阻止感染。

犹他州立大学化学与生物化学系助理教授杰克逊说:“通过这个被称为Cas12a2的新系统，我们看到了一种迄今为止在CRISPR系统中观察到的任何结构和功能。”

在连续的论文中，USU的研究人员与来自德国Helmholtz RNA感染研究所、美国生物技术公司Benson Hill和德克萨斯大学奥斯汀分校的同事一起，在1月4日的《自然》杂志上报告了“Cas12a2通过RNA触发的dsDNA破坏引发流产感染”和“RNA靶向释放CRISPR-Cas12a2的任意核酸酶活性”的发现。

这项研究得到了美国卫生与公众服务部国立卫生研究院的支持。

CRISPR是“成簇规则间隔短回文重复”(Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)的首字母缩写，它以其基因编辑的潜力激发了科学家和外行的想象力。CRISPR DNA序列和CRISPR相关(Cas)蛋白质(实际上是细菌免疫系统)的研究仍然是一个年轻的领域，尽管它因其基因编辑应用而受到广泛关注，而且最近诺贝尔奖授予了Jennifer Doudna和Emmanuel Charpentier。杰克逊和贺曼是全球各地的研究人员之一，他们破译了这些系统的基本结构，以及是什么使它们起作用。

杰克逊说:“我们在《自然》杂志上发表的两篇论文的研究结果花了将近六年的时间。”

在过去五年中，2类V型Cas12a2被鉴定为一种独特的免疫系统，它有点类似于更广为人知的CRISPR-Cas9，它与目标DNA结合并切割它——像分子剪刀一样——有效地关闭目标基因。但CRISPR-Cas12a2与Cas9结合的目标不同，这种结合具有非常不同的效果。

Jackson说:“Cas12a2蛋白在与RNA结合时经历了重大的构象变化，这为DNA破坏打开了一个不加区分的活性位点。”Cas12a2会破坏目标细胞中的DNA和RNA，导致它们衰老。”

使用冷冻电子显微镜或“冷冻电镜”，USU团队展示了CRISPR-Cas12a2的这一独特方面，包括其RNA触发的单链RNA、单链DNA和双链DNA降解，导致一种自然发生的防御策略，称为流产感染。

“流产感染是细菌和古生菌用来限制病毒和其他病原体传播的一种天然噬菌体抵抗策略，”三年级博士生贺曼说。例如，流产感染阻止了感染细胞的病毒成分的复制。

Jackson说，研究小组捕捉到了Cas12a2切割双链DNA时的结构。

他说:“令人难以置信的是，Cas12a2核酸酶将通常笔直的双螺旋DNA弯曲90度，迫使螺旋的主干进入酶活性位点，在那里它被切断。”“这是一种结构上的变化，观察起来很不寻常——这种现象会让同行的科学家们听到喘息的声音。”

杰克逊说，健康细胞与恶性细胞或受感染细胞之间的区别是遗传的。

他说:“如果Cas12a2能够在基因水平上识别、靶向和破坏细胞，那么潜在的治疗应用将是巨大的。”

此外，在这组论文中描述的Cas12a2的RNA诊断能力，可以促进遏制一些遗传疾病的影响。

杰克逊说:“我们只是触及了表面，但我们相信Cas12a2可以带来改进和额外的CRISPR技术，这将极大地造福社会。”

引用:Dmytrenko O, Neumann GC, Hallmark T，等。Cas12a2通过rna触发的dsDNA破坏引发流产感染。自然．1月4日:1-7日。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05559 - 3

Bravo JPK, Hallmark T, Naegle B, Beisel CL, Jackson RN, Taylor DW。RNA靶向释放CRISPR-Cas12a2的任意核酸酶活性。自然．1月4日:1-6日。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 05560 - w

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