新发现的机制解决了持久的神秘组织细胞的关键元素
圣裘德儿童研究医院的科学家已经发现证据的核心机制肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和相关的退行性疾病。这项研究刊登在《华尔街日报》细胞并强调可能的破坏性疾病的新治疗策略。
研究通常集中在短暂的隔间叫做压力颗粒在细胞形成压力。压力颗粒是一种组装的membrane-less结构或细胞器需要处理各种细胞功能,然后迅速分散。然而,直到现在,压力颗粒形成机制知之甚少。
压力颗粒也与退行性疾病如肌萎缩性侧索硬化症,这也被称为卢伽雷氏症。基因编码的蛋白质成分压力颗粒往往ALS患者的突变和其他疾病。这些相同的蛋白质积聚在线型存款称为淀粉样原纤维在ALS患者的神经和肌肉细胞,额颞叶痴呆(FTD)和包涵体肌病(IBM)。但统一的机制是一个谜。
“这项研究提供了机制,链接压力颗粒,有毒的纤维和疾病,”共同通讯作者保罗·泰勒说,医学博士,博士霍华德休斯医学研究所主席霍华德·休斯医学研究所的研究员和圣裘德的细胞和分子生物学。“除了推进我们的理解的基本细胞生物学,结果引发兴趣发展药物目标颗粒装配过程的压力。”
无序段或hnRNPA1的“尾巴”,有时是突变的蛋白质在ALS和相关疾病,是解锁的关键连接在压力颗粒,纤维和疾病,说共同通讯作者挚友Mittag,博士,助理圣裘德结构生物学部门的成员。hnRNPA1是一种rna结合蛋白参与颗粒形成压力。
蛋白质是氨基酸的长字符串,通常折叠成特定的三维结构。hnRNPA1属于一个子集的蛋白质的氨基酸排列,防止折叠蛋白质的一端,它允许hnRNPA1采用多种构象。
在这项研究中,研究人员表明,在一定条件下与温度、盐浓度和蛋白质,hnRNPA1无序的尾巴提示蛋白质凝结成液态水滴通过这一过程被称为液相分离。水滴属性类似于压力颗粒,包括熔断器和成长的能力。
液相分离是在大范围的设置,包括油和醋分开在沙拉酱。然而,直到最近,这个过程并不认为扮演一个角色在正常细胞的功能。这项研究是第一个将液相分离压力颗粒组装。
“这是惊人的发现,蛋白质像hnRNPA1出现在自然界中调解液相分离在正常生理条件下,“Mittag说。“长无序的尾巴在这些蛋白质在细胞中启用membrane-less各自为政。另外,液相分离可能是重要的一系列的基本生物过程。”
工作在实验室,研究人员还表明突变可能导致疾病。hnRNPA1无序突变时尾进行了液相分离和浓缩成水滴,amyloid-like原纤维形成的蛋白质几乎立即。如果突变蛋白没有集中成水滴,然而,有毒的纤维不形式。
这个发现也表明如何在基因突变VCP促进疾病。先前的研究从泰勒和他的同事已经联系突变基因ALS和相关疾病。VCP在拆除过程中发挥作用压力颗粒时,他们不再需要。通过允许压力颗粒存在,这项研究表明VCP突变增加amyloid-like纤维将形成和传播的可能性。
”,而不是试图目标每个致病突变,这些发现产生兴趣发展目标压力的药物颗粒组装过程,”泰勒说。
目前还没有有效的治疗ALS, FTD或IBM,它与各种神经系统变化以及肌肉无力和瘫痪,影响走路,吞咽和呼吸。政府机构和团体估计,有30000美国居民ALS, FTD约占10%的530万美国人患有痴呆症。IBM是几个相关疾病之一,结合,影响约50000居民。
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出版
泰勒摩根大通et al。相分离的低复杂性领域促进颗粒组装和驱动器病理Fibrillization压力。细胞,2015年9月24日出版。doi: 10.1016 / j.cell.2015.09.015
