国家卫生研究院的研究人员识别基因在普罗透斯综合症

一组研究人员已经确定了基因突变引起的变形杆菌综合症,一种罕见的疾病,组织和骨骼生长严重不成比例。

发现,对潜在的药物疗法,甚至癌症,出现在7月27日,2011年,早期的在线版的《新英格兰医学杂志》上。团队是由研究人员在国家人类基因组研究所(NHGRI),美国国立卫生研究院的一部分。

普罗透斯综合症在1980年获得了公众的广泛关注,通过电影“象人”,专家认为,关于19世纪的伦敦人谁可能患有这种疾病。

研究人员发现,点突变——一个单字母拼错的DNA遗传密码——AKT1基因激活普罗透斯综合症的零星的组织生长特点。医生叫希腊神的条件可以改变他的形状。有不到500人患有这种疾病在发达国家,它可以追踪。

与遗传致病突变,基因变异,触发普罗透斯自发地发生在每个个体在胚胎发育的影响。疾病的严重程度取决于时机在胚胎发育基因的错误发生在一个细胞和有机体发展的一部分。

只有来自细胞的细胞与原AKT1基因突变显示疾病的特点,给个人留下正常和突变细胞的混合物。

影响新生儿出现正常,但症状出现在孩子的头两年。AKT1突变的改变影响细胞的能力来调节自己的增长,导致部分病人的身体生长异常,甚至巨大的尺寸,而身体的其他部位仍正常。不规则增生恶化随着年龄的增长,提高了对肿瘤的易感性。

“这项研究解决一项艰巨的挑战在临床遗传学和普罗透斯综合症患者带来了希望,”美国国家人类基因组研究所主任说埃里克·d·绿色医学博士博士。“这种罕见疾病的重点的好奇心和医学观察了几十年,但直到现在从未生物解释道。分析报告,病人和家庭面临这种情况希望未来疗法。”

跟进当前的研究,NHGRI研究人员计划测试DNA骨架的约瑟夫·梅里克确定普罗透斯综合症引起他的戏剧性的缺陷。梅里克获得名人,在一段时间内赢得了他在英国的生活和欧洲——被显示在人类新奇展览象人。

他死于1890年27岁时在伦敦的医院,现在皇家伦敦医院,在那里他居住在他生命的最后。医院保存他的骨骼在其病理藏品,现代研究者提供一个机会来测试他的世纪的DNA。

梅里克的生活一直在描述阶段,在1980年的好莱坞电影名为“象人”。

诊断梅里克不会简单的研究。由于突变发生在胚胎发育期间,NHGRI-led团队发现普罗透斯综合症的基因变异发生在只有一个子集的身体的细胞而不是在每一个细胞,称为基因镶嵌性的条件。只有少数已知的马赛克障碍个体的细胞有不同的遗传组成。

从本质上讲,人的发展不止一个基因组。因为只有一个子集的体细胞突变,可能在医学切片,适合的组织的分析,诊断可能错过了因为只有正常细胞取样。

“诊断病人已经非常困难,”莱斯利Biesecker资深作者说,医学博士首席NHGRI遗传疾病的研究分支。“这个分子的发现为我们提供了一个依据目标分子诊断患者复杂形式的生长。”

直到现在,临床诊断是基于观察病人的功能。除了过度生长的四肢,条件的特点是各种皮肤损伤和增厚的脚底。有些病人有神经系统并发症,如精神发育迟滞、癫痫和视力丧失。

发现单字母拼写错误在30亿字母构成人类基因组,研究人员执行whole-exome DNA测序的七个普罗透斯综合症患者。Whole-exome测序确定字母构成的序列1 - 2%的基因组包含蛋白质编码基因。

研究小组分析了20多个附加影响个人,发现同样的基因变异在90%以上的这些个体的DNA。

团队怀疑的三人到目前为止负突变实际上可能有突变在低水平或在不同的组织比初始活检取样。相比之下,变体在影响中是找不到的人,包括一个随机研究人口超过400人,在成千上万的DNA序列中维护公共基因组研究数据库。

AKT1突变基因,是一种致癌基因,也就是说它可以促进这种不受控制的细胞生长与癌症有关。AKT1导致普罗透斯综合症的变体是一连串的突变,也促进转移的过程癌细胞扩散到身体健康的部分。AKT1突变已发现大约百分之二的癌症样本。

癌症,一个AKT1突变发展连锁突变事件的一部分发生在数量有限的身体的某个器官的正常细胞。在普罗透斯综合症,因为突变发生在胚胎发育,身体更多的组织是受基因影响,虽然不是都有生长。Biesecker博士说,一个人就无法生存,如果变异导致普罗透斯综合症发生这么早在身体的所有细胞。

先前的研究表明,AKT1突变改变AKT蛋白的细胞刺激经济活动。NHGRI研究人员发现,细胞变形杆菌综合症患者增加了一种蛋白激酶活动时候AKT在影响个体通常会无所作为。细胞生长的突变行为像一个加速器,但只是在身体的一些组织。

研究变形杆菌综合症的镶嵌性影响,研究人员测试细胞来源于影响组织和影响组织的疾病。他们分析了一种蛋白激酶的激活水平,确认受影响的组织增加了一种蛋白激酶蛋白的活动。

“我们现在有一个更好的机会或找到一个可以逮捕这个增生的药物,并开始使用它在疾病进展的早期,“Biesecker博士说。“我们有利的一个因素是,它更容易找到药物,抑制蛋白质的活动,这是我们想做的和AKT在普罗透斯综合症,激活蛋白。”

在癌症领域,有许多的潜在疗法正在开发涉及这个基因的抑制途径,其中一些通过抑制AKT1本身。“普罗透斯综合征,AKT1可能需要针对最优效益受影响的病人,“Biesecker博士说。

要求研究人员进一步证明了组织切片的基因诊断普罗透斯综合征,由于变异导致AKT1突变是很少出现在白血细胞通常取样进行基因组分析。

”在过去的15年里,普罗透斯综合症患者临床中心美国国立卫生研究院,我们操作来帮助阻止骨疯狂生长,“Biesecker博士说。“我们的组织银行已经在这段时间,因为我们已经能够获得的样本期间影响组织手术,否则我们将没有在这项研究中。如果我们只是问儿科医生邮寄的普罗透斯综合症患儿血液样本我们不会发现突变。美国国立卫生研究院提供支持和专家临床中心至关重要的同事让我们做这项研究。”