NIH路线图计划发展迅速筛选化合物的方法

的国家卫生研究院化学基因组学中心的一部分,国家卫生研究院的路线图用于医学研究的分子库和成像计划报道,筛选的方法可以在大型化学剖面化合物库比标准方法更准确,快速的生产数据,可用于探测生物活性药物发现和识别。

“我们正兴奋的力量这种方法,通过美国国立卫生研究院医学研究路线图,产生新的化学生物探索“工具”,“国家卫生研究院主任伊莱亚斯说塞,医学博士

“这些工具将帮助研究人员在公共和私营部门解开的奥秘在人体基因功能和信号通路,新药的发展打开大门。”

在一篇发表在“美国国家科学院院刊》上”,美国国立卫生研究院化学基因组学中心的一个小组演示模式的可行性分析每个化合物的化学库,收集大量的化学物质。

传统大规模筛选措施的生物活性化合物的浓度。

相比之下,方法,称为量化大规模筛选,或qHTS测试化合物的生物活性在七个或更多的浓度水平跨越四个数量级。

集约屏幕产生的所有化合物的药理特性远比传统的方法更加完整和可靠。

“这进步是至关重要的国家卫生研究院的目标有效地分析生物活动的范围与大型化学库,使数据迅速提供给全球研究社区,”弗朗西斯•s•科林斯说,医学博士博士,主任国家人类基因组研究所(NHGRI)。

“广泛采用这种模式应该提供健壮的化学活动信息的数据库,将适合加速药物发现过程的早期阶段。”

美国国立卫生研究院化学基因组学中心,位于NHGRI校内部门的研究,是全国NIH-supported研究联盟的一部分的10组,称为分子图书馆筛查中心网络。

网络已经建立了100000种化学物质从一个类的集合称为小分子的化合物。

这种化学物质可以作为探针分子,细胞和整个生物体的生物功能的研究。

克里斯托弗·p·奥斯汀,医学博士中心的主任和该研究的资深作者,解释是什么促使他的团队开发的方法。

“传统的大规模筛选经常产生假阳性和假阴性,并需要广泛的后续测试,”奥斯丁博士说。

“此外,传统的方法往往无法检测的化合物表现出部分活动或低功效,即使这些化合物可能代表生物活性的重要调节器。”

”来实现我们的目标的加速生物探针和药物靶点的发现,我们需要一个方法提供了更大的精度加上能力识别具有广泛的生物活性的化学物质。”

在他们的研究发表在《美国国家科学院学报》上,美国国立卫生研究院化学基因组学中心的研究人员们用不同浓度的定量测试活动的大规模筛选60000化合物对丙酮酸激酶。

化合物为催化剂或酶的抑制剂,与效能和效率的程度与各种浓度的每个相关的化合物被广泛的详细地指出。

特别重要的,团队能够利用这种方法来阐明一个化合物的生物活性之间的关系及其化学结构直接从初始屏幕,传统方法不能实现的一个壮举。

”这个新方法产生丰富的数据集,可以立即开采可靠的化学结构和生物活性之间的关系,”说,这项研究的第一作者James Inglese博士。

”这是一个非常重要的节约时间和资源与当前迭代筛选方法。”

在科学历史的大部分时间里,研究人员发现化合物与药用品质通过劳动密集型过程,包括手动测试化合物在组织样本或实验动物。

大约15年前,医药行业的研究人员开发高通量筛选系统,测试大量的化合物在工程细胞系和蛋白质。

不过,由于技术要求和限制,这样的筛选通常一直关注一个每个化合物的浓度。

为了解决传统大规模筛选的限制,美国国立卫生研究院化学基因组学中心着手开发一个titration-based筛查方法,结合各种先进技术,包括微流体、容量分配,高灵敏度的探测器和机器人板处理。

在设计一个实验来测试的可行性、准确性和效率的方法,美国国立卫生研究院研究人员使用先进的机器人系统准备60793七点化合物浓度在368个盘子,每个包含1536 microwells。

在接下来的30小时自动格式,镀化合物暴露在丙酮酸激酶,其生物活性仔细记录。

当美国国立卫生研究院研究小组将他们的定量筛选所产生的大规模筛选结果与相同的化合物与传统,single-concentration方法时,他们发现这种方法产生假阴性的发病率要低得多。

“一半以上的化合物被确定为积极使用新方法被传统的筛选方法,错过了“道格老的说,博士是这项研究的合作者之一,在美国国立卫生研究院化学基因组学中心组长。

“这告诉我们,量化大规模筛选更敏感的发现化学品有可能被用来作为生物探针或导致药物开发。”

研究人员强调,小型化至关重要的效率和成本效益的方法。

他们指出,小型,七级浓度屏幕消耗更少的化学物质,使用相同的酶,盘子的数量只需要1.75倍屏幕作为一个传统的单点集中。

此外,额外的板处理抵消了消除“挑选”的需要和重新测试的化合物在不同的实验中,保存的时间和化合物。

除了识别新的生物探针和药物靶点的潜力,美国国立卫生研究院化学基因组学中心将使用范例为其贡献作为一个平台PubChem的分子库路线图的公开数据库相关基因研究的化合物。