新的药物发现工具可以识别有前途的帕金森症的新疗法

由美国国立卫生研究院的研究人员把简单的面包酵母变成了一个虚拟的药物化学家能够快速寻找药物来治疗帕金森病。

在发表在《自然化学生物学的一项研究中,研究人员发现,他们可以救酵母细胞毒性蛋白水平与帕金森病通过刺激细胞做出了非常小的蛋白质称为环肽。两个环肽的酵母细胞和神经元的保护作用在帕金森病的动物模型。

“这生物复合开发方法为药物发现开辟了一个全新的方向,不仅对帕金森病,但理论上任何疾病,病理的关键方面可以复制在酵母,”玛格丽特·萨瑟兰说,博士,国家卫生研究院的项目主管国家神经疾病和中风研究所(研究所)。“对未来的一个关键步骤将确定的细胞通路受到这些环肽的影响。”

苏珊林奎斯特的研究出现了从实验室,博士,一位麻省理工学院的生物学教授(麻省理工学院),怀特黑德生物医学研究所的一员,和霍华德·休斯医学研究所研究员。

这项研究获得了额外的资金来自国家卫生研究院的国家环境健康科学研究所的迈克尔·j·福克斯基金会和美国帕金森症协会。

在大多数情况下,帕金森病的原因是未知的,但最近,诱人的线索。调查人员发现,脆弱的脑细胞帕金森氏症患者的一种叫做α-突触核蛋白的蛋白质积累。此外,α-突触核蛋白基因异常引起一种罕见的家庭形式的疾病。

林奎斯特博士和她的团队先前表明,当酵母细胞是人类工程生产大量的α-突触核蛋白,他们死亡。

在新的研究中,林奎斯特博士和她的团队测试了酵母可以能够拯救他们的环肽从α-突触核蛋白的毒性。环肽是蛋白质片段的连接端到端形成一个圆圈。尽管环肽合成,它们像结构中发现的天然蛋白质和蛋白质药物,包括止痛药、抗生素和免疫抑制剂。环肽抑制α-突触核蛋白的毒性可能是帕金森病的候选药物,或者他们可以帮助研究人员识别疾病的新药物靶点。

“我们的技术,它利用的调查在我的实验室,将导致一种全新的方式来获得小分子工具有助于改善我们的理解疾病机制和开发新疗法,“林奎斯特博士说。她指出,她的实验室和其他建模许多人类疾病在酵母和其他种类的细胞。

化学家约书亚Kritzer博士和博士后林奎斯特博士的实验室,设计和执行环肽的策略。他的过程包括将酵母细胞短片段的DNA,细胞可以吸收和使用环肽。然后,他翻转基因开关,使细胞产生毒性水平的α-突触核蛋白。

如果酵母使环肽抑制α-突触核蛋白的毒性,他们住;如果不是,他们死。这个简单的分析使数以百万计的测试环肽同时在数以百万计的酵母细胞。这个过程是快速和更便宜的相对于其他技术用于筛选大量的化学品着眼于新药。

“我们正在酵母为我们做大量的工作。他们使化合物然后告诉我们哪些功能,“Kritzer博士说。5000万环肽库,只有两个救了α-突触核蛋白的酵母毒性。

林奎斯特博士的研究小组与其他研究人员测试这两个环肽在秀丽隐杆线虫,少量的毫米长的虫子容易检查和计数产生多巴胺的神经细胞。这些神经元容易受到α-突触核蛋白的毒性,但他们不太脆弱,更容易生存的蠕虫转基因的两个环肽。家伙考德威尔博士和金姆考德威尔博士,大学的生物学教授阿拉巴马州塔斯卡卢萨发达这秀丽隐杆线虫模型,并进行了测试。

研究人员尚未确定为什么保护环肽。他们发现环肽不影响细胞内运输系统被称为泡贩卖——这是一个意外,因为α-突触核蛋白和其他蛋白质与人类帕金森症被认为在泡贩卖中发挥作用。然而,研究人员观察到两个肽可能共享一个结构目标的线索。

“这蛋白质结构具有重要的生物功能,”Kritzer博士说。发现在一个类的抗氧化蛋白称为硫氧还蛋白,在细胞蛋白质,航天飞机金属,在调节基因活性的蛋白质。连接抗氧化剂和金属的研究关系到其他线路。研究所目前支持临床试验的病人测试是否特定的抗氧化剂减缓帕金森病的进展。高剂量的重金属如铅、锰、铁、汞是有毒的脑细胞。

研究人员进行了进一步的实验,以探索如何环肽预防细胞死亡。他们也适应他们的系统进行循环肽,可以用于其他类型的细胞(包括人类细胞)和其他疾病。