新技术点神经在阿尔茨海默病淀粉样蛋白的吸收

阿尔茨海默病的特点之一是淀粉样斑块的形成——粘团叫做β淀粉样蛋白的蛋白质——收集大脑中的神经元之间。然而,越来越多的注意力已经从这些不溶性的β淀粉样蛋白斑块可溶形式可以分成神经元和高度神经毒性。

加州大学的研究人员的一项新研究,圣克鲁斯,确定了一个段的淀粉样β蛋白被受体参与神经细胞吸收的有毒的肽。研究人员使用一种新颖的方法来研究β淀粉样蛋白的细胞吸收机制。他们的研究结果,发表在11月2日美国国家科学院院刊》上表明,针对这一过程可能是一个有前途的方法对阿尔茨海默氏病药物开发。

“有许多不同的方式可以毒性细胞内β淀粉样蛋白,所以不是很好如果我们可以阻止神经元的吸收呢?说:“这是一个途径我们可以针对相应的作者Jevgenij Raskatov,加州大学圣塔克鲁兹分校的化学和生物化学助理教授。

在新的研究中,Raskatov联手共同通讯作者格伦•Millhauser杰出UCSC的化学和生物化学教授,研究β淀粉样蛋白的相互作用与细胞的朊蛋白。Millhauser的实验室研究朊蛋白的结构和功能,表面的膜蛋白在不同的细胞类型,包括大脑神经元。

之前的其他研究人员的研究表明,正常细胞的朊蛋白(不是导致朊病毒疾病的异常变异)结合的β淀粉样蛋白,参与吸收和神经毒性。加州大学的研究人员,由研究生Alejandro福利和博士后研究员格雷厄姆•罗斯曼试图测试是否朊蛋白还可以作为受体β淀粉样蛋白的可溶性形式,并确定网站内β淀粉样蛋白受体结合。

研究人员将一种方法基于以前的工作从Raskatov的实验室使用镜像版本的β淀粉样蛋白表明细胞吸收主要是通过细胞表面受体介导的。在早期研究中,研究人员将自然β淀粉样蛋白的吸收与合成版本中原子的排列在蛋白质的氨基酸是一个镜像的自然安排。这个重组的方式巧妙地改变了蛋白质的结构会干扰其绑定一个受体,因此,发现细胞吸收的镜像版本是大大减少指着受体介导吸收。

β淀粉样蛋白可以不同长度,但最有毒的变体长42个氨基酸。隔离现场参与受体结合,研究人员创建了一个图书馆组成的β淀粉样蛋白的肽段,例如,1到16的氨基酸或1到30。对于每个部分,他们作出了一个与自然氨基酸(“L”立体异构体)和一个镜像氨基酸(D立体异构体)。

测试后所有的肽库细胞吸收,他们发现氨基酸中显示完整的β淀粉样蛋白一样的立体选择性,与更大的吸收比D L表单的形式。此外,这部分完全是可溶性和不形成聚合物,因为它缺少长疏水领域参与β淀粉样蛋白的聚集成块和纤维。

”缩短β淀粉样蛋白,我们可以从聚合分离细胞吸收,给了我们一个伟大的榜样学习吸收,“Raskatov说。

通过评估β淀粉样蛋白在细胞吸收并没有朊蛋白,研究人员首次演示了朊蛋白在细胞吸收的可溶性淀粉样β蛋白的作用,符合Lβ淀粉样蛋白的立体异构体的选择性。

非聚合的β淀粉样蛋白片段中显示相同的prion-dependent吸收和立体选择性。研究人员还使用核磁共振光谱学收集详细信息的交互参与绑定β淀粉样蛋白的细胞的朊蛋白。

他们的研究结果表明,绑定的β淀粉样蛋白在细胞表面,导致其内化,在很大程度上是由于氨基酸序列中而不是聚集状态。当β淀粉样蛋白分子开始聚集,形成“低聚物”组成的一小部分仍可溶性分子粘在一起,可以由神经元。这些可溶性低聚物越来越被认为是β淀粉样蛋白的形式触发导致阿尔茨海默病的病理过程,但也有许多不同的聚合形式。

“有不同程度的聚合,不同大小和类型的寡聚物,和一个大问题形成内化,引起神经毒性,“Raskatov说。“我们的发现表明,任何形式的氨基酸序列暴露将绑定到朊蛋白。”

Millhauser说,“最初的步骤导致阿尔茨海默氏症可能是朊病毒protein-mediated可溶性淀粉样β蛋白运输到神经元,然后团,形成有毒的聚集,最终导致斑块特征与疾病相关联的。”

虽然朊蛋白似乎是负责大部分的β淀粉样蛋白吸收,研究表明其他受体可能提供替代路线。然而,药物目标β淀粉样蛋白或站点的外墙面段它结合受体可能治疗潜在的治疗阿尔茨海默氏症。

“我们的发现开辟新的途径了解阿尔茨海默氏症,建议有前景的治疗策略,“Millhauser说。

参考:

福利,罗斯曼GP,成龙K, et al . aggregation-independent的证据,PrPC-mediated Aβ细胞内化。PNAS。2020年10月30日在线发表。doi:10.1073 / pnas.2009238117

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