帕金森病新治疗靶点的发现

在一个研究发表在自然通讯，一个由克雷姆比尔大脑研究所科学家们洛林氧化钾和Suneil氧化钾他是多伦多大学的研究员菲利普·m·金他发现了一种蛋白质与蛋白质之间的相互作用，这种相互作用会导致帕金森病。

在这种疾病中，一种叫做α-突触核蛋白(a-syn)的蛋白质在大脑中积聚并导致细胞死亡。目前许多研究都集中在用抗体清除a-syn或使用小分子来阻止a-syn聚集。在这项研究中，研究人员采取了另一种方法，寻找可能促进帕金森病中a-syn积累的蛋白质-蛋白质相互作用。

蛋白质与蛋白质之间的相互作用几乎控制着细胞所有的内部活动，包括分解致病蛋白质。抑制某些相互作用已成为治疗中风和癌症等疾病的一种很有前途的方法。

“确定导致疾病的特定相互作用，然后找到破坏它的方法，可能是一个艰苦而缓慢的过程，”洛林·卡利亚(Lorraine Kalia)说，她也是大学健康网络(University Health Network)的神经学家和多伦多大学的科学家坦兹神经退行性疾病研究中心，在…Temerty医学院。

“一开始我们都有点怀疑我们最终会有一些有用的东西，所以我们确实有一些值得进一步研究的东西，这比我们预期的要多得多。”

据多伦多大学教授Kim说唐纳利细胞和生物分子研究中心在分子遗传学系在美国，该团队采取了相反的方法来加速潜在疗法的发现。

Kim说:“我们开发了一个平台来筛选被称为肽基序的分子，肽基序是一种短链氨基酸，可以破坏蛋白质之间的相互作用，因为它们有能力保护细胞免受a-syn的侵害。”“一旦我们确定了候选肽，我们就确定了它们针对的是哪种蛋白质-蛋白质相互作用。”

通过这种方法，研究小组发现了一种肽，该肽通过破坏a-syn与细胞机制中称为“运输所需的内体分选复合物III”(ESCRT-III)的蛋白质亚基之间的相互作用来降低细胞中的a-syn水平。

“ESCRT-III是细胞用来分解蛋白质的途径的一个组成部分，称为内溶酶体途径，”洛林·卡利亚说。“我们发现a-syn与ESCRT-III中的一种蛋白质(CHMP2B)相互作用，抑制这一途径，从而防止其自身被破坏。”

她补充道:“我们对这个平台的运作印象深刻。“但我认为更有趣的是，通过进行这种筛选，我们能够找到一种以前没有发现的相互作用，我们还发现了一种尚未成为治疗目标的途径。”

根据Suneil Kalia的说法，一旦小组确定了这种相互作用，他们就确认可以使用他们的肽来破坏这种相互作用，防止a-syn逃避细胞的自然清除途径。

他说:“我们在帕金森病的多个实验模型中测试了这种肽，我们一致发现它能恢复内溶酶体功能，促进a-syn清除，防止细胞死亡。”

这些发现表明，a-syn- chmp2b相互作用是该疾病以及其他涉及a-syn积累的疾病(如路易体痴呆)的潜在治疗靶点。

本研究的下一步是明确a-syn和CHMP2B如何相互作用以破坏内溶酶体活性。正在进行的研究也在确定向大脑输送潜在疗法的最佳途径。

Lorraine Kalia警告说:“这项研究仍处于早期阶段，要将这种肽转化为可行的治疗方法，肯定需要做更多的工作。”“尽管如此，我们的发现非常令人兴奋，因为它们为帕金森病和其他神经退行性疾病的治疗提供了一条新的途径。”

这项研究还强调了卫生研究中多学科合作的价值。

“我们根本不可能在一个筒仓里进行这项研究，”苏尼尔·卡利亚说。“内溶酶体途径尚未得到充分探索，因此它不是寻找潜在疾病相关蛋白质-蛋白质相互作用的明显场所。金博士的筛查平台为我们指明了正确的方向。”

“看到这个平台——我们最初用来寻找潜在的癌症治疗方法——在大脑研究中取得进展，真是非同寻常。细胞用来保持健康的途径在各个组织中基本上是非常相似的，所以我们对一个器官系统或疾病的了解可能对其他情况有重要的影响，”Kim说。

洛林·卡利亚说:“这是我们与金博士的第一次合作，它是一个富有成效的合作，有很多协同作用。”“寻找在其他领域使用的技术，并将其应用到我们自己的领域，我们希望这将加速帕金森病的研究。”

她补充说:“这确实是全新的科学和全新的目标，而这些都不是帕金森病药物开发的重点。我们希望这能改变这种疾病的治疗前景，这种疾病非常需要新的治疗方法。”

参考:王晓明，王晓明，王晓明，等。阻断α-突触核蛋白- escrt与肽抑制剂的相互作用可减轻帕金森病临床前模型中的神经退行性变化。Nat Commun。2023; 14(1): 2150。doi:10.1038 / s41467 - 023 - 37464 - 2

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