靶向基因治疗又近了一步

基因疗法是一项强大的发展技术，有潜力解决无数疾病。例如，神经退行性疾病亨廷顿舞蹈症是由单个基因的突变引起的，如果研究人员能够进入特定细胞并纠正该缺陷，理论上这些细胞可以恢复正常功能。

然而，一个主要的挑战是创造正确的“运载工具”，可以将基因和分子携带到需要治疗的细胞中，同时避免不需要治疗的细胞。

现在，由加州理工学院的研究人员领导的一个团队开发了一种基因传递系统，可以专门针对脑细胞，同时避免肝脏。这一点很重要，因为例如，用于治疗大脑疾病的基因疗法也可能有在肝脏中产生有毒免疫反应的副作用，因此人们希望找到只到达预定目标的运载工具。这一发现在小鼠和绒猴模型中都得到了证实，这是将这项技术应用于人类的重要一步。

一篇描述新发现的论文发表在该杂志上自然神经科学．这项研究由Viviana Gradinaru(05年理学学士)，神经科学和生物工程教授分子与细胞神经科学中心．

这项技术的关键是使用腺相关病毒(aav)，长期以来，人们一直认为腺相关病毒有可能被用作运载工具。在数百万年的进化过程中，病毒已经进化出了进入人类细胞的有效方法，几十年来，研究人员一直在研究如何利用病毒的特洛伊木马能力来造福人类。

aav由两个主要成分组成:一个由蛋白质组成的外壳，称为衣壳;遗传物质被包裹在衣壳里。为了将重组aav用于基因治疗，研究人员将病毒的遗传物质从衣壳中去除，并将其替换为所需的货物，例如特定的基因或小治疗分子的编码信息。

“重组aav被剥夺了复制的能力，这就留下了一个从生物学角度设计的强大工具，可以进入细胞，”论文的共同第一作者、研究生大卫·戈尔森(David Goertsen)说。“我们可以利用这种自然生物学，为神经科学研究和基因治疗提供专门的工具。”

衣壳的形状和组成是AAV如何进入细胞的关键部分。格拉迪纳鲁实验室的研究人员已经研究了近10年设计穿过血脑屏障(BBB)的AAV衣壳和开发选择某些性状的方法，导致病毒载体更特定于大脑中的某些细胞类型。

在这项新的研究中，研究小组开发了血脑屏障交叉衣壳，其中一种是-AAV。cap - b10能够有效地进入脑细胞，特别是神经元，同时避免包括肝细胞在内的许多系统目标。重要的是，神经元特异性和肝脏靶向性下降不仅出现在小鼠(一种常见的研究动物)身上，也出现在实验室绒猴身上。

“有了这些新的衣壳，研究界现在可以在啮齿动物和狨猴身上测试多种基因治疗策略，并为将这些策略应用于临床积累必要的证据，”Gradinaru说。“我们能够设计AAV衣壳的神经元取向和减少的肝脏靶向性是重要的特征，可以为大脑疾病带来更安全、更有效的治疗方案。”

在非人类灵长类动物中工作良好的AAV衣壳变体的开发是将该技术转化为人类使用的重要一步，因为之前的AAV衣壳变体在非人类灵长类动物中不成功。格拉迪纳鲁实验室是系统的在活的有机体内该方法使用一种称为定向进化的过程在多个位点修饰AAV衣壳，已经成功地产生了可以穿过不同品系小鼠的血脑血系的变体，如本研究所示，也可以在绒猴中产生。

“这项研究的结果表明，在AAV衣壳表面的多个位置引入多样性可以提高转基因表达效率和神经元特异性，”Gradinaru说。“正如我们对大脑和肝脏所展示的那样，AAV工程赋予了新的取向和组织特异性的力量，拓宽了潜在的研究和临床前应用，可以为大脑疾病提供新的治疗方法。”

参考:郭志强，李志强，李志强，等。在小鼠和绒猴静脉注射后，AAV衣壳变异与全脑转基因表达和肝脏靶向性降低。Nat神经．2021.doi:10.1038 / s41593 - 021 - 00969 - 4

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