优化活性物质之间的相互作用和目标蛋白质

许多抗癌药物阻止癌细胞信号,帮助退化细胞不受控制地增殖和脱离组织。例如,阻断FAK信号蛋白,一个所谓的激酶,导致乳腺癌细胞移动,因此不太可能metastasise变得更少。问题是,当FAK被抑制剂,密切相关信号蛋白PYK2变得更加活跃,因此接管FAK的一些任务。理想会因此抑制剂抑制FAK和PYK2以同样的方式尽可能长时间。

国际医药化学家斯蒂芬·克纳普教授领导的研究小组从歌德大学调查了一系列专门合成FAK抑制剂。所有绑定到FAK蛋白抑制剂速度大致相同。然而,他们在绑定的时间不同:最有效的抑制剂仍绑定到FAK信号蛋白质最长的。

使用结构和分子生物学分析和计算机模拟,研究小组发现绑定的抑制剂FAK绑定口袋里很长一段时间诱导结构改变。这些抑制剂,因此,通过绑定FAK改变一个特定的形状和形式,防水结构在接触网站的抑制剂,与一个亲密的拥抱。

蛋白质PYK2密切相关,另一方面,仍相对刚性的,虽然也最有效的FAK抑制剂PYK2阻塞,其效果显著弱是由于快速分离抑制剂的结合位点。有趣的是,计算机模拟能够预测绑定的动力学,为准确模拟药物提供一个方法离解率为未来优化药物候选人。

斯蒂芬·克纳普教授解释说:“因为我们现在有一个更好的理解的相互作用的分子机制的这两个激酶抑制剂,我们希望能够使用电脑模拟来更好地预测药物住宅抑制剂和候选人在未来的药物。到目前为止,很少有人注意到药物的动力学属性绑定。然而,这个属性已成为发展的一个重要参数更有效药物,旨在抑制他们的目标蛋白质-在FAK和PYK2不仅有效,而且很长一段时间。”

参考:伯杰ibt,阿马拉尔M, Kokh DB, et al . Structure-kinetic关系揭示了在PYK2 FAK的选择性抑制剂的机理。细胞化学。医学杂志。2021年。doi:10.1016 / j.chembiol.2021.01.003

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