口服药物+铋n -乙酰半胱氨酸作为潜在Anti-Coronavirus疗法
教授领导的研究小组Hongzhe太阳,诺曼和叶童在生物无机化学的化学教授,理学院,香港大学(港大),与Shuofeng元博士合作,从微生物学系助理教授,李嘉诚医学院,发现口头管理药物胶体铋subcitrate铋(CBS)与n -乙酰半胱氨酸(NAC)可能是一个广谱anti-coronavirus鸡尾酒疗法。
口服的鸡尾酒会抑制病毒的复制周期,减少病毒载量在仓鼠肺和改善病毒诱导肺炎感染模型。南汽不仅可以稳定bismuth-containing metallodrugs stomach-like条件也提高铋的吸收药物组织(如肺),通过口服抗病毒能力。铋随后抑制病毒复制的面板临床相关冠状病毒,包括中东呼吸syndrome-related冠状病毒(MERS-CoV),人类冠状病毒229 e (hcov - 229 e)和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2α(SARS-CoV-2)及其变种(B.1.1.7)多个重要病毒酶灭活。这些发现提供了洞察无机制药学的发展和治疗病毒感染的新方法。突破性的发现已经发表在领先的化学杂志》上,化学科学和相关的专利申请在美国。
背景
SARS-CoV-2冠状病毒病的病原体是2019 (COVID-19)大流行导致大约五百万例确诊病例,包括323000例死亡。虽然几种疫苗被批准用于紧急使用在世界范围内,增加人感染病例报告COVID-19尽管充分接种疫苗。SARS-CoV-2变体的出现像ο和δ变异与加强传播能力和灵敏度下降诱发的保护构成持续威胁全球健康。有迫切需要安全有效的治疗选择COVID-19仍然稀缺。
Remdesivir是第一个药物通过了美国食品和药物管理局(FDA)治疗COVID-19。然而,患者只能接收remdesivir治疗通过静脉途径作为住院病人的口腔配方药物仍然是不可用的。对于大多数COVID-19轻度至中度疾病患者,可用anti-SARS-CoV-2口服药物将有助于促进门诊治疗和减少卫生保健设施的负担。尽管美国食品及药物管理局发布紧急使用授权的口服片剂形式的候选人从默克制药巨头Pifzer和报告显著减少住院或死亡的风险,其抗病毒功效,长期安全性和全球可用性引发的不确定性。因此,它是非常紧急的再次努力评估现有的fda批准的药物的一个更大的规模和新策略。
重要发现
研究小组之前检查一组metallodrugs和相关化合物和确定枸橼酸铋雷尼替丁(加拿大皇家银行、商业名称:Pylorid),治疗的药物在临床使用幽门螺杆菌感染,作为一个强有力的anti-SARS-CoV-2代理两种在体外和在活的有机体内。Pylorid表现出较低的细胞毒性和保护SARS-CoV-2-infected细胞具有高选择性指数,证明了铋的临床潜力高(3)药物或其他metallodrugs SARS-CoV-2感染的治疗。相关工作发表在微生物学性质在2020年。加拿大皇家银行,以及其他相关铋药物(s),例如,胶体铋subcitrate(哥伦比亚广播公司)和水杨酸铋(BSS),徒沉淀在胃液和胃壁形成一个保护层,导致阻碍在胃肠道吸收。研究结果显示,NAC可以防止水解CBS在模拟胃液缓冲区(pH值1.2)和碳酸氢钠缓冲(pH值9.2),形成一个高度稳定,水溶性Bi (III)硫醇盐复杂,(Bi (NAC) 3)。南汽的结合使用可以显著提高并行人工铋膜的渗透率模型,人类的肠道上皮癌细胞(Caco-2)模型,和修改体外老鼠翻转肠囊模型。硫醇盐铋可以进行快速糖蛋白硫醇与硫醇交流团体,这可能增加亲油性和铋膜透性,从而进一步提高铋药物的口服吸收。的在活的有机体内药物动力学数据也不断证明与南汽的CBS在缺乏管理,哥伦比亚广播公司的合并施打NAC导致显著提高铋吸收血液和肺组织概要文件。
哥伦比亚广播公司(CBS)的研究表明口服疗效BSS + 3 + 3 nac以及nac SARS-CoV-2复制的抑制在活的有机体内就是明证大幅削减病毒加载在肺部基于病毒RNA基因组拷贝数和改善口服后病毒相关肺部病理学CBS + 3南汽。治疗剂量的药物诱导只有可逆的肾毒性,也没有系统的毒性。更重要的是,哥伦比亚广播公司(CBS) + 3 nac抑制复制广泛的流行性和季节性浸、包括SARS-CoV-2 (B.1.1.7) MERS-CoV, hcov - 229 e。药物对不同浸铋的pan-inhibitory活动可能源于他们的能力目标多个关键病毒半胱氨酸酶病毒复制周期,包括papain-like蛋白酶(PLpro),主要蛋白酶(Mpro),解旋酶(Hel)和血管紧张素转换酶2 (ACE2)。
参考:王R,陈JFW,王,et al .口头管理药物铋和n -乙酰半胱氨酸作为广谱anti-coronavirus鸡尾酒疗法。化学科学。2021年。doi:10.1039 / D1SC04515F
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