用质谱技术治疗骨质疏松症

利用先进的质谱技术，来自斯克里普斯研究所(TSRI)佛罗里达校区的科学家开发了一种分子模型，可能为改进骨质疏松症治疗的设计提供一个新的框架。

“由于人口老龄化，这类疗法需求量很大，”研究负责人、TSRI分子医学系联合主席帕特里克·r·格里芬(Patrick R. Griffin)说。这项研究今天发表在《自然通讯》杂志上。

利用一种被称为HDX的技术，格里芬实验室已经将其推进到主流蛋白质分析中，科学家们首次提供了骨质疏松症治疗的主要靶点的动态快照:一种调节钙水平以保持骨骼健康的受体。

目前针对这种受体的药物——被称为维生素D受体激动剂——的使用是有限的，因为使用会导致高钙血症，这种情况会削弱骨骼，甚至导致肾结石，这是由于血液中钙含量过高。

为了解决这个问题，科学家们需要更清楚地了解维生素D受体的结构。维生素D受体复合物通过控制一种称为BGLAP的基因来调节骨矿化，该基因是1α， 25-二羟基维生素D3 (1,25d3)的靶点，1,25d3是维生素D的活跃激素版本。不幸的是，1,25d3水平的增加也会激活一种称为TRPV6的钙调节基因，从而导致高钙症。

Griffin和他的同事希望通过开发1,25 d3类似物(被称为游离维生素D受体配体或VDRMs)来消除这种威胁，这种类似物不同地靶向BGLAP基因，同时避免TRPV6。

格里芬说:“我们的想法是，如果我们能够识别这些不同配体如何与维生素D受体相互作用，我们就可以提供一种路线图，帮助开发那些只触发非高钙基因的配体。”

到目前为止，开发更具选择性的化合物一直受到阻碍，因为没有人了解使它们起作用的结构机制。

格里芬指出:“这项研究表明，有可能开发出一种药物，可以改变复合物的某些方面，以避免TRPV6的问题激活，而且这项研究指出了设计潜在疗法的新方法，以安全有效地治疗骨质疏松症。”

格里芬和他的同事们对数百种化合物进行了详细的生物物理比较研究，这些化合物都具有不同的化学结构。

该研究的第一作者、TSRI副研究员郑洁(Jie Zheng)说:“我们的研究结果提供了受体不同构象整体的快照，这使得它可以根据化合物结构、DNA和共激活剂结合采用不同的方向。”“这项研究显示了选择性维生素D受体调节剂与激动剂的分子机制，以及当与序列特异性dna相关时，它们如何驱动与辅调节剂的不同相互作用。”

科学家们使用了氢-氘交换(HDX)质谱法，这是一种高精度、高灵敏度的测绘技术，已被证明是一种在配体和蛋白质/蛋白质相互作用的背景下探测蛋白质构象或形状变化动态的可靠方法。

HDX可以显示蛋白质复合物的特定区域，这些区域在与特定配体相互作用时发生改变，在这种情况下是维生素D受体复合物，这些信息可以用来推断特定相互作用导致的结构变化。

本文已从材料所提供的斯克里普斯研究所．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。

参考
郑洁，张米拉，Ryan E. Stites，王勇，John B. Bruning, Bruce D. Pascal, Scott J. Novick, Ruben D. Garcia-Ordonez, Keith R. Stayrook, Michael J. Chalmers, Jeffrey A. Dodge, Patrick R. Griffin。HDX揭示了DNA序列特异性VDR共激活物相互作用的构象动力学。自然通讯，2017;8 (1) DOI: 10.1038/s41467-017-00978-7。