胰腺癌:克服免疫疗法的耐药性
胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌形式。这种疾病几乎总是致命的，10年生存率约为1%。这些肿瘤的一个亚组，即间充质PDAC亚型的预后尤其差，即使是最强的联合化疗也不能改善不良的临床结果。
间充质PDAC对检查点封锁等现代免疫疗法也无反应。“这有不同的原因。首先，肿瘤细胞表面很少有特征能使免疫t细胞将其识别为“外来物”。其次，微环境的性质不允许具有治疗活性的t细胞浸润癌细胞。因此，我们称之为免疫上的‘冷’肿瘤。迪特尔阿富汗二月，教授癌症转化研究在慕尼黑工业大学(TUM)。Saur是德国癌症联盟(DKTK)在Klinikum rechts der Isar大学医院慕尼黑合作基地的科学家之一。
提高免疫疗法治疗胰腺癌的成功率
如果这种微环境可以被重新编程，以改善t细胞对肿瘤的浸润，免疫治疗将有更好的成功机会。科学家们在人类胰腺癌细胞和小鼠身上进行了一系列临床前实验，探索了这一假设。
药物曲美替尼在激活RAF-MEK-ERK信号通路的癌症中显示出早期前景。由于间充质亚型的胰腺癌显示出该途径的最高激活，似乎有可能抑制该途径的药物可以提供治疗益处。然而，实验表明，仅用曲美替尼治疗是不够的。
有前景的联合疗法
因此，研究人员对人PDAC细胞培养物和小鼠癌细胞进行了418种药物的高通量筛选，以确定其中一种药物是否能改善曲美替尼的治疗效果。他们发现，一种已经被批准用于治疗肺纤维化的药物nintedanib与曲美替尼联合使用时，会刺激t细胞浸润。“这两种药物的结合导致细胞周期停滞和癌细胞死亡。它们还改变了肿瘤的微环境，”Dieter Saur解释了潜在的机制。
接下来，研究人员调查了这些变化是否会使间充质胰腺癌变得敏感，以便使用免疫检查点抑制剂进行治疗。这一问题是通过PDAC亚型肿瘤细胞移植小鼠的实验来探索的。“我们在小鼠身上观察到的反应表明，抗pd - l1免疫疗法改善了曲美替尼和nintedanib联合治疗的效果，”该研究的第一作者Chiara Falcomatà说。“三联治疗显著改善了肿瘤的反应，导致高侵袭性间充质PDAC亚型具有明显的生存优势。”
这是实现靶向治疗的第一步
该结果代表了靶向治疗间充质PDAC的重要的第一步，目前还没有有效的治疗方案。研究人员认为，联合治疗也有可能与其他癌症类型产生抗肿瘤免疫，从而改善治疗效果。
参考:Falcomatà C, Bärthel S, Widholz SA，等。选择性多激酶抑制通过重塑肿瘤微环境使间充质胰腺癌对免疫检查点封锁敏感。Nat癌症．2022:1-19。doi:10.1038 / s43018 - 021 - 00326 - 1
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