多肽药物设计作为一个药丸
缩氨酸是氨基酸的短链,发生在我们的身体,在植物或细菌控制不同功能。几种多肽作为药物如胰岛素、控制糖的新陈代谢,和环孢霉素抑制器官移植后排斥反应。40多个多肽药物已经批准,产生数十亿美元的收入。目前有几个数以百计的肽链型药物临床试验。
但几乎所有这些drug-peptides可以口服。由于肽是食品的一个重要组成部分,胃和肠子港口无数酶可以降解,这意味着大多数肽链型药物不通过胃肠道的生存。
希望生成更稳定的肽来自“循环”肽,其目的是由化学桥连接在一起使他们比线性的更稳定,因为他们的脊椎不太灵活,因此难以通过酶攻击。2018年,基督教海因斯EPFL的研究小组开发了一种肽格式称为double-bridged肽,肽在哪里环化两个化学桥梁,提供更高的稳定性。尽管它的成功,大多数这种肽是不够稳定的生存压力巨大的酶在胃肠道中找到。
现在,海因斯的团队已经开发出一种新方法,确定了在数十亿double-bridged肽那些绑定一个疾病感兴趣的目标和生存消化道的酶。方法发表在自然生物医学工程,涉及到三个步骤。
首先,数十亿的基因编码随机的肽序列是由两个化学桥环化施加构象限制到肽的骨干,因此他们更难以攻击的酶。第二,这个库的肽暴露从牛肠,消除所有这些肽酶不稳定。在第三和最后一步,科学家下降目标蛋白质的池中幸存的肽掏出那些绑定到疾病的目标。“这有点像搜索海里捞针,这种方法使这项任务变得很容易,”海因斯说。
通过这种方法,研究人员已经成功地首次发展有针对性的肽,能抵抗破裂在胃肠道。例如,他们给老鼠一个铅肽,抑制凝血酶的重要抗血栓目标——一颗药丸的形式。胃和肠肽完好无损,尽管它到达,而少量的血液,大部分整体完好在整个胃肠道。这是一个关键的一步工程口服肽药物。
海因斯的小组现在将新方法应用于开发口服肽,直接作用在胃肠道的目标,这意味着他们不需要旅行到血液中。“我们专注于胃肠道的慢性炎性疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎以及细菌感染,”海因斯说。“我们已经成功地生成enzyme-resistant interleukin-23受体多肽,这些疾病的一个重要目标,影响全球成千上万的病人没有任何口服药物可用。”
参考:Xu-Dong香港,et al。(2020)发展新创proteolytically抗治疗性多肽口服药。自然生物医学工程DOI: 10.1038 / s41551 - 020 - 0556 - 3
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