“捎带”方法开发改善RNA治疗药

一组研究人员从T和U SickKids医院已经开发出一种新方法提供分子目标细胞内的特定基因。他们的平台,它使用一种修改的白喉毒素,可以表达下调关键基因在肿瘤细胞,并可用于其他遗传疾病。

大学教授领导的团队,莫莉Shoichet (IBBME化学)和罗马梅利尼克(生物化学、SickKids医院)教授发现的灵感来自一个意想不到的来源:白喉毒素。

“药物传输领域的一个主要挑战是大多数治疗车辆无法逃脱的酸环境内体一旦他们进入细胞,”Shoichet说,该研究的通讯作者。“白喉毒素平台作为运载工具有效地解决了。”

科学家寻求地方细胞内分子有许多现有的工具可供选择,但大多数遭受同样的缺点:当分子细胞内,它仍然被困在一种泡沫称为核内体。如果我们的目标是提供治疗,与细胞的DNA,打破核内体是至关重要的。

作为一个自然防御机制,如棒状杆菌属细菌diptheriae周围产生一种蛋白质毒素进入细胞,最终杀死他们。至关重要的是,这种毒素是逃离核内体的能力,导致再造它作为交付平台的想法。

梅利尼克博士的实验室专门从事细菌毒素和白喉毒素的发明了一种无毒的版本(称为减毒白喉毒素)。这个新的分子进入细胞的能力,有效地逃避核内体作为运载工具,因此没有任何的白喉毒素的毒性作用。

证明这个概念,研究人员使用系统提供的分子,他们认为会对胶质母细胞瘤有效,脑瘤的一种形式。

“胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性疾病和病人有一个很短的寿命在最初诊断之后,“Shoichet说。“我们想改变这一切,因此追求的基因疗法治疗胶质母细胞瘤。”

第一组有针对性的胶质母细胞瘤神经干细胞,这被认为是对化疗产生抗药性。具体地说,研究人员专注于交付沉默RNA (siRNA)对两个基因:整合素β1 (ITGB1),这是与高度恶性胶质瘤的侵袭性的(和其他癌症)和真核翻译起始因子3 b亚基(eIF-3b),这是一个最基本的生存基因。通过消除这种入侵特征,研究人员可能会限制在癌症等疾病进展。

“ITGB1参与癌症细胞迁移,导致胶质母细胞瘤的入侵到健康的大脑组织,”劳拉·史密斯说,一位博士生发表。“我们使用了一个创新的三维培养系统治疗后显著降低细胞入侵和我们siRNA-attenuated白喉毒素系统,这意味着它可以有效地减缓疾病进展。”

来演示这个平台的宽度,研究人员还发表了不同的核酸序列,eIF-3b敲下来,它参与肿瘤细胞的生存途径。

“我们减毒的细胞治疗白喉toxin-siRNA在遗传和表型差别对eIF-3b和观察对这些基因的水平,”艾米·e·阿诺德说,最近的一个博士毕业Shoichet实验室和这篇论文的第一作者。

该集团正计划使用这种运载工具在未来治疗其他疾病。

“我们认识到这个平台战略和积极的力量测试它的RNA和其他货物,“Shoichet说,提供令人兴奋的未来前景。

参考:阿诺德,et al。(2020)减毒白喉毒素介导核交付。科学的进步DOI: 10.1126 / sciadv.aaz4848

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