植物毒素出现作为开发新抗生素的强有力的候选人

叫albicidin,抗生素是细菌产生的植物病原体黄albilineans,造成毁灭性的甘蔗叶烫伤疾病。Albicidin被认为是病原体攻击所使用的植物,使其传播。有人知道albicidin包括高度有效地杀死细菌大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。这些超级细菌,臭名昭著的阻力越来越大,现有的抗生素,促使一个至关重要的需要有效的新药。

尽管抗生素潜力和低毒性的临床前实验,制药发展albicidin一直受阻,因为科学家并不知道究竟如何与它的目标,细菌DNA的酶促旋酶(促旋酶)这种酶与DNA结合,通过一系列的优雅动作,扭曲了(这一过程称为成为超螺旋)-细胞正常运作的重要过程。

现在,德米特里•Ghilarov博士的研究小组在约翰英纳斯中心,与教授的实验室Roderich Sussmuth在柏林技术大学,德国和盖隆大学教授乔纳森综丝,波兰,利用先进的低温电子显微镜获得第一的快照albicidin必将促旋酶。

它表明,albicidin形式一个l型的空间,使其与促旋酶和DNA以独特的方式。在这种状态下旋转酶不能再移动将DNA一起结束。albicidin的作用类似于一个扳手扔两个齿轮之间。

albicidin与促旋酶相互作用的方式非常不同于现有抗生素分子及其衍生物可能对许多当前的有效抗生素耐药细菌。

“看起来自然的交互,albicidin目标的一个非常重要组成部分的酶和细菌进化很难抵抗,“Ghilarov博士说。“现在我们有一个结构的理解,我们可以进一步利用这个绑定口袋,更修改albicidin提高其功效和药理属性。”

这项工作已经开始:团队使用他们的观察抗生素的化学合成的变化与改进的属性。在测试中,这些变异对一些最危险的有效院内细菌感染等大肠杆菌,肺炎克雷伯菌,铜绿假单胞菌和鼠伤寒沙门氏菌。

Ghilarov博士说:“我们相信这是一个最令人兴奋的新抗生素的候选人在许多年。它在小浓度极高的效率和非常有效的病原菌——即使是那些耐氟喹诺酮类原料药等广泛使用抗生素。”

这个分子已经存在了几十年,Ghilarov博士继续说,“现在低温电子显微镜的进步使得人们有可能确定即使是最精致的protein-DNA复合物结构。是第一个看到分子绑定到它的目标,它是如何工作的是一个巨大的特权,而最好的奖励一个可以作为一个科学家。但这是一个大团队的努力工作,我们就不会做没有欧洲的同事。”

下一步的研究与学术和工业合作者,并寻求资助的研究人体临床试验。这可能导致的发展迫切需要新的抗生素面对抗菌素耐药性的全球威胁,AMR。

参考:Michalczyk E, Hommernick K, Behroz我,等。分子机制的拓扑异构酶肽抗生素albicidin中毒。Nat Catal。2023:1-16。doi:10.1038 / s41929 - 022 - 00904 - 1

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