亨廷顿氏舞蹈症基因发现的可能作用

大约20年前,科学家们发现了引起亨廷顿氏舞蹈症基因,一种致命的神经退行性疾病,影响了约30000美国人。基因的突变形式有许多额外的DNA重复的基因,但是科学家们尚未确定,额外的长度产生杭丁顿氏症的症状。

在一个新的一步回答这个问题,麻省理工学院生物工程师们,被这突变基因编码的蛋白质化学修饰的DNA改变模式。这种类型的修改,称为甲基化,控制基因是否打开或关闭在任何给定的时间。

这种蛋白质的突变形式,称为“杭丁顿蛋白”,似乎专门针对基因参与大脑细胞的功能。中断这些基因的表达可以解释神经退行性症状出现在亨廷顿氏舞蹈症,包括早期认知的变化,欧内斯特Fraenkel说,麻省理工学院的生物工程副教授。

Fraenkel的实验室正在调查的细节甲基化如何驱动这些症状,着眼于发展中潜在的新疗法。“可以想象,如果我们能算出,在机械的细节,是什么导致了这些变化在甲基化,我们也许能够阻止这个过程,恢复正常的转录水平在患者的早期“Fraenkel说论文的资深作者描述研究结果在本周出版的《美国国家科学院院刊》上。

论文的第一作者是克里斯托弗·Ng生物工程的一个麻省理工学院的研究生。其他作者是麻省理工学院博士后Ferah Yildirim;应届毕业生Yoon唱狂吠,会长Patricio维和亚当Labadorf;技术助理西蒙娜Dalin和布莱恩·马修斯;和大卫所,弗吉尼亚和位路德维希生物学教授。

意想不到的模式

DNA甲基化对基因表达产生重大影响:基因甲基化在特定的地点通常是休眠,因为甲基拒绝访问所需的蛋白质DNA复制的指令,他们剩下的细胞。很长一段时间,科学家们认为,DNA甲基化模式的改变在胚胎发育阶段,然后在成年后仍然保持不变。然而,DNA甲基化成为重要广泛的正常细胞的活动。

在新的研究中,麻省理工学院的团队测量甲基化模式的改变在亨廷顿氏舞蹈症的早期阶段细胞来源于称为纹状体在小鼠胚胎的大脑区域。这个区域,规划运动发生,严重影响了亨廷顿氏舞蹈症。

“我们最早阶段非常感兴趣,因为这是当有最希望你可以减缓或阻止疾病的进展,并允许人们过健康的生活太久,“Fraenkel说。“有很多更严重的神经退化的时候,不太可能,你能扭转破坏。”

Fraenkel和Ng惊奇地发现一个戏剧性的差异之间的甲基化模式细胞与正常和突变杭丁顿蛋白的形式。一些基因网站获得甲基化,而另一些人失去了它。许多受影响的网站是调节地区附近基因的表达神经元生长和存活的必要条件。

关闭基因

观察甲基化模式的改变后,麻省理工学院的团队发现了许多蛋白质,倾向于与DNA结合网站这些变化发生的地方。这些蛋白质包括Sox2和其他已知的神经活动的调节基因,包括增长的神经元。

这项新发现对解释如何去额外DNA的突变形式杭丁顿蛋白基因的重复会带来疾病,马克·梅勒说,爱因斯坦医学院的神经学教授。“人们没有一个好的感觉,直到本文的这些重复可能做什么,”梅勒说,他并没有研究团队的一部分。“这项研究中所做的证明是一个机制,扩大重复可以改变基因的表达。”

研究人员目前正在研究杭丁顿蛋白是否影响其他DNA和组蛋白修饰、DNA的蛋白质是伤口。在一起,这些可能会导致基因开启或关闭不当,Fraenkel说。

研究人员还使用小鼠模型在亨廷顿氏舞蹈症的不同阶段,跟踪甲基化模式的改变随着疾病的进展。”,也给了我们一个机会去做干预措施和测试是否影响特定蛋白质影响疾病的进展,“Fraenkel说。