潜在的药物目标识别感染、炎症和溶血性疾病
感染和其他疾病可以导致红细胞破裂,释放出血红蛋白素,分解成血红素。免费的血红素可导致显著的炎症和器官损伤,导致发病率和死亡率。的研究人员圣裘德儿童研究医院发现NLRP12,先天免疫模式识别受体的关键分子负责诱导炎性细胞死亡和病理学在回应血红素结合其他细胞损伤或感染。这一发现提供了一个新的目标,以防止潜在的药物在某些疾病发病率。这项研究发表在细胞。
许多感染和炎症性疾病,包括疟疾或SARS-CoV-2病毒感染和镰状细胞病,导致血红细胞分裂和泄漏他们的内容。这个过程中,溶血,释放血红蛋白。在血液中,血红蛋白分解成一种叫做血红素的物质。
“几十年前科学家们就知道,溶血导致器官损伤,但底层机制推动疾病病理还不清楚,”co-first作者Balamurugan说《博士,圣裘德免疫学。圣裘德研究人员发现答案的先天免疫传感器,NLRP12蛋白质。
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免费订阅“NLR家族包含蛋白质,多年来一直被认为是重要的疾病,但是很多这些蛋白质反应的激活以及这如何影响病理仍然是个谜,“说通讯作者Thirumala-Devi Kanneganti博士,圣裘德部门免疫学副主席和卓越中心的先天免疫和炎症导演。“two-decades-long搜索后触发NLRP12和特定信号通路激活,我们发现血红素,结合特定组件的感染或细胞损伤,可以激活NLRP12病理炎症细胞死亡和疾病。”
NLRP12是溶血和炎性细胞死亡之间的桥梁
的圣裘德组显示NLRP12至关重要的先天免疫分子驱动heme-induced炎性细胞死亡的反应。但血红素不足以诱导NLRP12表达和随后的细胞死亡过程。另一个同步组件,如从感染,其分子模式(PAMP时)或细胞损伤,如细胞因子释放,也需要触发NLRP12生产和细胞死亡。这些组合中是常见的感染和疾病。
“我们显示当血红素加入部队和其他pamp或细胞因子,如肿瘤坏死因子,是非常致命,“co-first作者Nagakannan Pandian,博士,圣裘德免疫学。“两种信号进入细胞,然后NLRP12很多其他蛋白质作为组织者参与细胞死亡。”
研究人员表明,创建PANoptosome NLRP12招募其他分子,细胞死亡复杂导致先天免疫炎性细胞死亡的一种形式叫做PANoptosis。PANoptosome包含几个细胞death-inducing分子,包括inflammasome和PANoptosome组件caspase-8和RIPK3中央驾驶PANoptosis下游NLRP12激活。Overactivation PANoptosis是已知的导致炎性疾病。因此,NLRP12直接桥溶血炎性疾病。
连接炎症细胞死亡和病理学
研究人员还发现,NLRP12高度表达了各种疾病患者,包括传统溶血性疾病,如镰状细胞病和疟疾感染,如SARS-CoV-2、流感和细菌性肺炎。当研究人员淘汰Nlrp12基因的老鼠,他们不再屈从于溶血性疾病的器官损伤模型中。在一起,结果表明,NLRP12-mediated PANoptosis是发病率和死亡率的关键驱动因素。
“在这项研究中,我们发现NLRP12可能作为药物目标减少疾病病理学在溶血,是否从溶血性或其他疾病,因为它没有减少死亡率和减少组织损伤,”他说。
“超越先天免疫和细胞死亡的根本贡献领域,本研究确定了一个制药靶点直接减少organ-damaging炎症引起的感染和溶血性疾病,“Kanneganti补充道。
这些结果具有重要意义不仅在溶血性疾病,而且在感染和其他疾病发生溶血。研究相关基因突变NLRP12几种疾病。现在NLRP12监管和功能在炎症细胞死亡已确定在这项研究中,潜在的治疗方法可以开发以防止细胞死亡和炎症疾病。
参考:他B, Pandian N,商场R, et al。NLRP12-PANoptosome激活PANoptosis和病理血红素和pamp的反应。细胞。2023;0 (0)。doi:10.1016 / j.cell.2023.05.005
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