罕见致命神经肿瘤发现潜在药物靶点

除了专业人士和那些与患有这种罕见癌症的年轻人关系密切的人之外，很少有人听说过恶性周围神经鞘瘤(MPNST)。

在美国近3.31亿人口中，每年约有1.3万人被诊断出患有任何形式的软组织肉瘤。根据美国国家癌症研究所和美国癌症协会的数据，这些病例中只有5%到10%是MPNST。

不幸的是，MPNST是破坏性的，因为它是罕见的。尽管有现有形式的手术、放射治疗和化疗，但MPNST的五年存活率在23%到69%之间，这在很大程度上取决于诊断时癌症的扩散程度。

现在，辛辛那提儿童医院的新研究为改善治疗提供了多年来最强的可能性之一。这项研究中,发表于2022年11月2日,在科学的进步,是由第一作者领导的吴丽雯，博士实验血液学与癌症生物学研究室主任、首席研究员陆清，博士科学总监，脑瘤中心，辛辛那提儿童医院实验血液学和癌症生物学分部。

这项研究仍处于临床前阶段，但在进行了一系列实验后，一次一个细胞地解剖这些肿瘤，以了解它们是如何形成和传播的，科学家们利用他们的见解，在小鼠身上显示出显著的疾病改善。

将这些发现转化为更好的化疗疗法还需要数年的工作，但一条新的道路已经打开。这条路也可能使MPNST患者以外的人受益。

Lu说:“在发现和研究这种以前未被认识的间充质神经嵴样细胞亚群及其在推动这种癌症恶性发展中的作用时，我们发现了多个可药物靶点，值得进一步研究，作为MPNST的潜在治疗方法。”

从nf1到MPNST

大约一半的MPNST病例发生在先前被诊断为1型神经纤维瘤病(NF1)的人群中，NF1是一种遗传性疾病，导致非恶性但经常破坏生活的神经肿瘤出现在身体的不同位置。

辛辛那提儿童医院的专家一直是研究NF1的先驱，产生了许多基础科学发现，导致2020年美国食品和药物管理局批准了selumetinib，这是首个批准用于2岁及以上儿童的治疗方法。本研究深入探讨了MPNST如何从NF1中产生。

有两个基因成为了目标

研究小组发现，NF肿瘤通过获得“间充质神经嵴干细胞样状态”功能的细胞亚群而转化为恶性肿瘤。来自这些细胞的信号重塑肿瘤微环境，通过一个被称为上皮细胞-间充质转化(EMT)的过程促进肿瘤快速生长和扩散，该过程赋予良性肿瘤细胞恶性特征，如迁移、侵袭和化疗耐药性。

这项研究详细描述了一个转录因子网络，它调节了许多复杂的分子信号。具体来说，研究小组确定了两个基因ZEB1和ALDH1A1对产生MPNST细胞至关重要。在小鼠体内敲除这些基因可以减缓肿瘤生长，减少肿瘤细胞增殖。

“检测这些基因的活性可以作为生物标志物，来检测哪些NF1患者可能处于更危险的癌症路径上。破坏这些基因加速肿瘤生长的能力可能有助于治疗这种疾病。”

下一个步骤

Lu和他的同事已经开始研究识别小分子化合物，这些化合物可以影响MPNST肿瘤中支持危险细胞亚群的信号通路。与此同时，他们已经将MPNSTs的转录状态和恶性转化的驱动因素的分子和细胞蓝图提供给了科学家们，供他们在交互式web服务器上分析https://viz.stjude.cloud/yu-lab/collection/MPNST-Lu-lab~11．

参考:吴林明，张峰，饶荣，等。单细胞多组学鉴定临床相关间充质干细胞样细胞和MPNST恶性肿瘤的关键调节因子。Sci副词．2022; 8 (44): eabo5442。doi:10.1126 / sciadv.abo5442

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