结肠癌新免疫疗法的潜在蛋白靶点

结肠癌是最常见的癌症之一。特别是在疾病的晚期，治疗仍然主要依赖于传统的化疗。新一代的癌症治疗方法，即所谓的免疫疗法，只对一小部分结肠癌有效。德累斯顿工业大学的科学家Sebastian Zeissig教授现在已经确定了有希望成为新的结肠癌免疫疗法靶点的蛋白质。他们的结果也强调了肠道细菌在结肠癌发展中的核心作用。这项研究于2022年3月31日发表在《免疫》杂志上。

我们的身体可以自然地清除癌细胞。每天我们的免疫系统都会检测到我们体内的突变细胞并将其摧毁。不过，癌细胞偶尔也会找到躲避免疫系统的方法。这些细胞产生分子信号，阻止免疫细胞将它们识别为威胁。在其他策略中，这允许癌细胞繁殖并生长成肿瘤。了解这一过程的分子机制有助于开发新的癌症治疗方法，即所谓的免疫疗法。这些治疗可以释放患者的免疫系统来靶向肿瘤并限制其生长。

不幸的是，目前的免疫疗法并不是对所有类型的癌症都有效。结肠癌是最常见的一种癌症，大多数患者对这些治疗没有反应。现在，来自德累斯顿工业大学的一组研究人员描述了一种新的途径，可以让结肠癌隐藏在免疫系统中。他们的研究结果为开发新一代免疫疗法迈出了潜在的第一步。

结肠癌是如何躲过免疫系统的

免疫细胞的抑制是通过存在于癌细胞表面的特殊信号进行的。“这些信号被称为检查点蛋白，”德累斯顿大学医院和德累斯顿工业大学再生治疗中心(CRTD)的塞巴斯蒂安·蔡西格教授说，他领导了该研究团队。目前的免疫疗法使用一种叫做检查点抑制剂的药物来靶向一小部分已知的检查点蛋白。不幸的是，这种方法对结肠癌生长的影响非常有限。该研究的作者Kenneth Peuker博士说:“这提出了一个问题，是否有其他检查点蛋白可能代表结肠癌免疫治疗更有希望的靶点。”

研究人员分析了结肠癌样本，并在肿瘤细胞中寻找信号蛋白，而不是在健康组织中。两种蛋白质引起了他们的注意。CB7H3和B7H4在结肠癌细胞中大量存在，而在健康组织中几乎检测不到。

Peuker博士说:“我们决定阻断结肠癌细胞中的B7H3和B7H4。”“结果令人吃惊。这些信号失效的肿瘤组织生长明显减缓甚至萎缩。我们观察到，现在免疫细胞可以侵入癌症组织，并开始控制肿瘤细胞。”进一步的测试证实，B7H3和B7H4蛋白确实是检查点蛋白。“阻断这些信号突然允许免疫系统攻击肿瘤细胞，”Zeissig教授补充道。

科学家们发现，B7H3和B7H4不仅存在于原发性结肠癌肿瘤中，而且存在于其在肝脏的转移中。关闭这些蛋白质可以减缓原发肿瘤的生长，也可以减缓其肝转移。研究小组观察到，尽管患有转移性肿瘤，但一些接受治疗的小鼠长期存活。

失控的细菌阻断免疫反应

研究小组描述了一个广泛的级联事件，使结肠癌发展出阻断免疫细胞的能力。他们能够证明，打破肠道屏障是这个过程中的关键一步。当肿瘤发生部位的肠道屏障破裂时，通常存在于肠道中的细菌会突然进入周围组织。这被认为是结肠癌发展的一个重要早期事件。现在，蔡西格教授的团队可以证明，这些“逃跑”的细菌是结肠癌细胞躲避免疫系统的初始触发器。

“我们发现组织中存在的细胞可以检测入侵的细菌。这反过来又激活了一系列的步骤。细胞之间的分子交流最终导致癌细胞将B7H3和B7H4投射到它们的表面，并躲避免疫系统，”Peuker博士说。

该团队可以证明，使用广谱抗生素摧毁入侵的肠道细菌也可以减小肿瘤的大小，减少肝转移的程度。“我们的研究结果提供了结肠癌中微生物群和肿瘤生长之间的新联系。我们希望在未来更多地关注这个角度，”蔡西格教授说。

结肠癌免疫疗法的新进展

这项新研究的结果主要来自于对小鼠的研究，但为未来的人类癌症治疗提供了一个充满希望的前景。“我们对人类样本的分析表明，B7H3和B7H4也存在于人类结肠癌细胞中，它们的存在与结肠癌患者的预后较差有关。这些蛋白质在人类的健康组织中也几乎检测不到，这表明它们的靶向可能是安全的，”蔡西格教授说。

Zeissig教授补充说:“我们希望我们的工作将成为未来解决B7H3和B7H4靶向人类结肠癌疗效的新研究的基础。”

参考:裴克，崔丽丽，陶瑞罗，等。微生物依赖的髓样钙调磷酸酶- nfat通路激活抑制结直肠癌中B7H3-和b7h4依赖的抗肿瘤免疫。免疫力．2022; 0(0)。doi:10.1016 / j.immuni.2022.03.008

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