发现莱姆病治疗和诊断的潜在靶点

你不用走很远就能找到蜱虫。走到外面去找些草。看看闪闪发光的绿色叶片的顶部——通常高到脚踝。一只蜱虫可能就在那儿等着。

如果有呼吸的东西碰到草，蜱虫就会拿起类似针的东西——叫做下体，有几十个鱼钩倒钩——并把它插入皮肤。如果不注意，莱姆病可能在喂食约24小时后转移到宿主身上。弗吉尼亚理工大学的研究人员发现，引起莱姆病的细菌在其保护分子袋中有一种极不寻常的修饰——它的肽聚糖，这是所有细菌都共有的。

这种细菌的变化是前所未有的——这是一种不寻常的糖修饰，在任何生物体中都没有发生过。细菌获得这种糖修饰的一种方法是通过吸收蜱虫特有的碳水化合物。这种变化是蜱虫特有的，可以让细菌更好地移动，更有可能引起疾病。

农业与生命科学学院生物化学助理教授、弗拉林生命科学研究所和新兴、人畜共患和节肢动物传播病原体中心的附属教员布兰登·朱特拉斯说:“我们认为，这种变化对细菌如何致病至关重要，我们可以利用它来进行治疗和诊断。”

研究结果最近发表在微生物学性质，是由自然组合这项研究是四年来研究蜱虫和莱姆病的成果，朱特拉斯在这方面受到了广泛赞誉。

“参与这项研究是我在弗吉尼亚理工大学学术生涯中最有吸引力和最有价值的经历，”主要作者20岁和21岁的坦纳·德哈特说，他在弗吉尼亚理工大学获得了生物化学本科和硕士学位，现在是哈佛大学的博士生。“这个机会让我磨练了我的科学技能，发展成为一个更独立的研究人员，并获得了许多实验技术和设计的第一手经验。”

在过去20年里，美国报告的莱姆病病例数量和地理分布都急剧增加。在弗吉尼亚州，这种疾病是由感染了莱姆病致病细菌的黑脚蜱叮咬传播的包柔氏螺旋体burgdorferi．

2019年，朱特拉斯发现了这一点b . burgdorferi一旦侵入人体就会释放肽聚糖。虽然所有的细菌都有肽聚糖，但许多细菌不会释放这种物质。

引起莱姆病的细菌是不同的。它在制造肽聚糖及其成分的方式上有其奇特之处。

多年前，研究人员无法弄清楚这些奇怪的现象。他们有大量缺失的信息。经过四年的研究，他们找到了一些缺失的拼图。虽然他们不知道细菌是如何进行这种修饰的，但他们知道细菌是如何获得这种修饰的。

糖b . burgdorferi它的肽聚糖是甲壳素的分解产物，甲壳素是一种结构碳水化合物，由改性葡萄糖制成，与糖分子结合。甲壳素是蜱虫的关键成分。

“值得注意的是，引起莱姆病的细菌正在吸收蜱虫载体的分解产物，并利用它来帮助制造这种不寻常的分子，”朱特拉斯说，他也是弗吉尼亚理工大学转化生物学、医学和健康研究生项目的成员，“更令人着迷的是，这种细菌似乎已经进化出了这种精细的适应能力，使其有效地移动，这是疾病所必需的特征。”

这种适应使细菌成为地球上移动速度最快的生物之一。

从技术的角度来看，确定糖，壳聚糖-甲壳素的分解产物-是研究和发现的关键。

为了确定壳聚糖是实际的糖，研究人员在质谱研究孵化器(VT-MSI)中进行了LCMS，液相色谱结合质谱，由富拉林生命科学研究所核心服务的Rich Helm指导。他们还对C13标记的糖进行了核磁共振和代谢标记研究，以确认不寻常的修饰的身份。

在此过程中，他们弄清楚了细菌为什么会有这种修饰。

的方式b . burgdorferi动作是通过螺旋-或扭转-自己的身体使用鞭毛。鞭毛本质上是一个螺旋桨，但在袋子的外面。螺旋桨在这个大的分子袋上转动，从而推动自己前进。这种策略使它们能够相当容易地穿过肌肉组织，甚至软骨。

为什么糖的修饰如此重要?它使袋子更灵活，承受扭矩。

研究小组使用原子力显微镜来探测肽聚糖的弹性。

朱特拉斯说:“从某种意义上说，这种材料更灵活，更有弹性，可以让它们自我推进。”“如果他们没有进行这种改造，材料就会变得更硬，移动的能力就会受损。”

在此之前，理论上这种细菌需要灵活，但一直不知道如何或为什么。

“我们需要了解这一机制，因为这将是一个完美的治疗目标，”朱特拉斯说。“我们知道一种方法——当它在蜱虫体内时。但当它在人体内时，它是如何进行这种修饰的呢?人类体内很少甚至没有几丁质。当我们削弱细菌吸收壳聚糖的能力时，它们仍然有这种修饰。它只是少了很多。”

这意味着细菌有另一种方法在其肽聚糖中进行这种修饰。研究的下一步是了解细菌如何在人体内进行这种修饰，Jutras和他的团队已经在研究这一途径。

一条漫长而曲折的路

朱特拉斯之前的研究表明，肽聚糖在b . burgdorferi在细菌进入莱姆病人体内后，会在莱姆病人体内徘徊。最初感染后几周到几个月，肽聚糖仍然存在，引发炎症和疼痛。

实验室发现了一种与肽聚糖有关的蛋白质包柔氏螺旋体burgdorferi通过充当对抗患者免疫系统的分子信标，在引起莱姆病患者炎症中发挥放大作用。

Jutras和他的团队的新发现可能解释了为什么肽聚糖会在莱姆病患者中徘徊并导致关节炎。人体无法像处理人体内外数以万亿计的细菌那样处理伯氏弧菌的肽聚糖。

朱特拉斯说:“从细菌学家的角度来看，这是我们如何理解肽聚糖的范式转变，肽聚糖是几乎所有细菌产生的基本分子，也是最常见的抗生素靶标。”

因为几乎没有其他细菌有类似的肽聚糖b . burgdorferi，是一种有吸引力的诊断生物标志物。生物标记是一种独特的分子标记，就像标签一样，它可以作为一个系统中某些东西出了问题的指示器，通常用于诊断不同形式的癌症。

这个先前的研究和发现直接导致了自改变性质的发现b . burgdorferi及其潜在的诊断方法。新的研究途径集中在这种非常不寻常的分子和释放这些分子的细菌上。

朱特拉斯说:“随着诊断的发展，这对实验室来说是一个令人兴奋的新研究领域，因为它与这一发现有关，因为这是一种非常不寻常的分子。”“细菌会释放这些分子，这一发现可能会导致开发一种诊断工具，专注于检测这种不寻常的分子，就像莱姆病的生物标志物一样。这种方法可以使莱姆病的诊断像COVID-19快速检测一样简单。”

该国报道最多的病媒疾病的谜团正在解开。

与此同时，不要停止检查。

参考:DeHart TG, Kushelman MR, Hildreth SB, Helm RF, Jutras BL.莱姆病螺旋体的异常细胞壁包柔氏螺旋体burgdorferi是由扁虱糖做成的。Nat Microbiol．2021; 6(12): 1583 - 1592。doi:10.1038 / s41564 - 021 - 01003 - w

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