潜在的“弱点”确定对耐药肿瘤

癌症研究人员面临的最大挑战之一是理解为什么有些病人没有反应治疗。在某些情况下,肿瘤表现出所谓的多药耐药性(MDR),这大大限制了患者的治疗选择。西班牙语国家癌症研究中心的研究人员(CNIO)发现了MDR的原因之一,和一个潜在的策略来应对它。工作,主要是基于细胞系,因此从临床应用还有很长的路要走,发表在EMBO分子医学。

我们的发现”解释了为什么许多可用的治疗方法不工作在某些肿瘤,同时识别这些抵抗癌症的弱点,”奥斯卡Fernandez-Capetillo解释说的CNIO基因组不稳定性集团这项研究的主要作者。“我们现在知道,这个漏洞可以利用已经存在的使用药物。”

研究显示,突变灭活一个特定基因的功能,FBXW7,“减少对绝大多数的可用的治疗方法,”作者写道,但同时使肿瘤细胞容易受到一种特殊的药物的作用:那些激活“综合应激反应”(ISR)。

一个很常见的突变在人类癌症

“FBXW7是十大最常见的突变基因在人类癌症,”和有关“可怜的所有人类癌症的生存,”作者添加。

CRISPR技术的研究开始使用老鼠干细胞寻找突变产生抵抗anti-tumoral药物如顺铂,rigosertib或紫外线。FBXW7基因的突变出现在早期,表明这种突变可能带来MDR。生物信息学分析,数据库等癌症细胞系百科全书(CCLE),信息的反应超过一千人类癌症细胞系数以千计的化合物,证实FBXW7突变细胞抵抗大多数可用的药物在这个数据集。

不管突变,进一步分析癌症疗法反应门户(最大)透露,FBXW7表达水平降低也与对化疗的反应更糟。事实上,作者建议使用FBXW7水平作为生物标志物预测病人药物反应。

没有FBXW7,线粒体是强调

建立了FBXW7缺陷和multi-resistance之间的联系,研究人员寻找其原因。他们发现在线粒体,细胞细胞器参与新陈代谢和细胞呼吸。

FBXW7-deficient细胞显示过多的线粒体蛋白质,它曾被发现与耐药有关。然而,这些细胞器的详细分析进一步表明,这些多药耐药细胞的线粒体似乎受到了很大的压力。

一种抗生素有效的对抗肿瘤细胞

发现线粒体的压力将识别的关键策略来克服耐药性与FBXW7突变细胞。线粒体是古细菌的残留与几十亿年前原始真核细胞融合;因此,如果抗生素的攻击细菌,抗生素可以杀死癌细胞太丰富的线粒体?

事实上,anti-tumoral属性的某些抗生素已确定在过去,但这些病例,因此可能归因于未知个体变异的病人。Fernandez-Capetillo教授和他的团队已经表明抗生素tigecycline确实有毒FBXW7-deficient细胞,开放解决multi-resistance新途径的研究。

药物行为hyperactivating应力响应

但也许更重要的是为什么这种抗生素的发现具有抗肿瘤特性。据最新公布的论文的作者hyperactivating tigecycline杀死细胞的综合压力反应(ISR),并进一步证明其他药物能够激活ISR也有毒FBXW7突变的细胞。

值得注意的是,许多这些ISR-activating药物是肿瘤治疗当今常见的临床使用,直到现在,人们认为他们通过其他机制工作。然而,目前的研究显示,抗肿瘤功效的一部分是由于他们的影响在ISR激活。

“我们的研究,以及其他近期作品,表明激活ISR可以克服化疗耐药性的一种方式。然而,许多工作有待完成。哪些药物激活ISR最好和最强烈?哪些病人会从这种策略中获益?试图回答这些问题,我们的目标是在不久的将来,“Fernandez-Capetillo说。

参考:Sanchez-Burgos L, Navarro-Gonzalez B, Garcia-Martin年代,et al。综合应激反应的激活是耐多药的脆弱性FBXW7-deficient细胞。EMBO分子医学。2022;0 (0):e15855。doi:10.15252 / emmm.202215855