精确的γ分泌酶阻断剂可以持有阿尔茨海默氏症的承诺

一种新发现的化合物是一种很有前途的候选人为抑制淀粉的生产,形成有毒团的异常蛋白质,称为纤维,在老年痴呆症患者的大脑。化合物——被称为“C1”——使用一个新颖的机制来有效地防止酶γ分泌酶生产的淀粉。

淀粉样原纤维主要是肽β淀粉样蛋白的组成,生产酶,包括γ分泌酶,使削减在高浓度淀粉样前体蛋白发现大脑细胞的膜。C1是一个块的共价γ分泌酶抑制剂前体蛋白的活性位点,γ分泌酶结合变换成淀粉,而不是像传统的酶抑制剂————阻断γ分泌酶本身的活性部位。

“从历史上看,γ分泌酶抑制剂的药物试验失败因为传统酶抑制剂有严重的副作用。他们停止γ分泌酶的正常功能,”教授王说:生物科学、生物技术和跨学科研究中心(cbi)伦斯勒理工学院。“我们的化合物结合前体蛋白的裂解位点酶本身,而是这可能避免很多问题与传统酶抑制剂有关。”

2018年,沃伦阿尔珀特基金会的支持下,王开始筛选药物识别目标的复合淀粉样前体蛋白基质,γ分泌酶的活动将被禁止参与淀粉样生产,同时允许所有其他功能。他开始搜索“硅片筛选,使用计算机模拟来测试数以千万计的化合物。

C1是几个候选人摆脱筛选。如本文所述,C1块淀粉生产效率高时出现在微摩尔的浓度,在试管和细胞培养。这项研究是专利申请中。

C1是共价抑制剂,这意味着它形成化学键的目标。王毅说,因为他们的永久债券,共价抑制剂比非共价同行更耐用。共价抑制剂约占三分之一的毒品市场,即使他们传统上被视为导致免疫反应性的风险更高。近年来,有激增共价抑制剂的发展,越来越多的非常具体的共价抑制剂表现出优秀的功效对具有挑战性的药物靶点。

“用一个新的方法解决阿尔茨海默病的主要病理,喝醉的工作是生成一个新鲜的候选药物与巨大的承诺,“Deepak Vashishth说,cbi的主任。”他的作品是cbi的跨学科的文化研究的力量,我们喜欢这种早期的结果。”

参考

赵等。(2020)衬底相互作用抑制γ-secretase amyloid-β肽的生产。ChemComm。DOI: https://doi.org/10.1039/c9cc09170j

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