预测癌症的下一步行动

帮助他们确定哪些生物学途径的方法可以使黑色素瘤规避可用抗癌治疗。针对这些通路的输出治疗可能会阻碍这种致命的疾病。

研究人员开始研究解决一个棘手的临床问题:在极少数情况下,药物治疗发现,有效地抑制肿瘤的生长,成功往往是短暂的。耐药机制出现,肿瘤的治疗不再是有效和回报。

在黑色素瘤的情况就是这样。大约50%的这些癌症一直追溯到BRAF突变,基因负责指挥细胞生长。仅仅几年前,药物的研发,扰乱地区的生物通路,导致皮肤细胞的突变来刺激不增长。患者接受治疗的肿瘤消失,只有返回平均9个月后。Garraway的团队,其中包括广泛的研究所和丹娜-法伯癌症研究所的研究人员,以综合的方式想要找出什么机制可能参与耐药性的发展在这些情况下。

发现,团队由超过15000个基因表达系统模仿基因活化在耐药性测试他们的角色。(规模、人类基因组包含约20000个基因。)这个大规模的屏幕进行了使用开放阅读框(ORF)基因表达库开发的广泛的RNAi平台和dana - farber癌症中心的系统生物学。orf的遗传物质,研究人员可以使用“打开”特定的基因,以调查他们的功能。

该团队使用开放图书馆激活中的每个单独的15000个基因从BRAF突变细胞系生成黑色素瘤肿瘤。然后细胞治疗药物常用的应对这种形式的癌症,结果被证实在七个额外BRAF变异黑素瘤细胞系。

“每次我们表达了一个基因,我们问:“这个改变这个细胞株这些药物的敏感性?“科里Johannessen解释,Garraway的实验室的一位博士后研究员和论文的第一作者。“观察每个反应给了我们一个耐药机制的风景的照片看起来像这个特定类型的黑色素瘤。”

这种系统的方法发现了一个全面的列表可能发挥作用的机制抗药性的发展。团队然后寻找模式的数据和发现他们可以,事实上,找出共性——整个信号通路或网络的功能信息来自他们的方法。

团队的一个最有前途的研究也是一个最令人惊讶:一个中心途径导致BRAF突变耐药黑色素瘤是负责皮肤的正常发展的一个方面。

“事实证明,造成阻力的途径并不是随机的,“Johannessen说。“这是一个至关重要的皮肤细胞生物学通路;关键是这些细胞的发展和持续增长”。

正常皮肤的一个关键组件是一个类型的细胞称为黑色素细胞;这些细胞创建皮肤色素和保护身体免受伤害来自太阳的紫外线。与黑素细胞的正常发展,黑素细胞发展途径是关闭的BRAF突变黑色素瘤,和一个通路BRAF突变引发的接管。而不是生产正常的黑色素细胞,BRAF突变引起一连串的事件,导致一群蛋白质的活化(称为转录因子),告诉细胞繁殖不受控制,形成恶性肿瘤。

当前BRAF突变黑色素瘤的治疗方法目标事件链,导致这些转录因子的激活,而不是转录因子,本身——这方法是成功的一段时间。药物破坏癌变通路,为正常黑素细胞呈现一个机会发展途径。然而,研究小组发现,如果黑素细胞通路回头,之前它激活相同的致癌转录因子控制的BRAF突变。一旦这些转录因子被激活,黑色素瘤的回报。

Johannessen说他们还不知道为什么这些以前健康的黑素细胞通路开始生产的异常转录因子。然而,知道转录因子参与耐药提供了一种新的治疗目标。

而转录因子历来被视为“不可能”的目标,团队怀疑他们可能达到间接使用chromatin-based疗法目前在临床试验中。这些疗法的目标基因调控蛋白在染色质,控制基因表达的细胞机制的一部分。反过来,这些蛋白质修改大量的其他蛋白质的表达的细胞。

当Garraway的团队测试了这些chromatin-based疗法在癌症细胞的数量与传统BRAF突变黑色素瘤药物,结合似乎阻止耐药性和转录因子的表达,降低行驶阻力。治疗还有待临床试验,但如果它抑制效果证实,该疗法不仅可以用于治疗BRAF突变黑色素瘤,但是其他形式的黑色素瘤,包括相同的转录因子。

Garraway,医学学系的副教授dana - farber癌症研究所医学肿瘤学和哈佛大学医学院,说,他的团队使用系统的方法来探测BRAF变异黑素瘤的耐药机制可以应用于其他形式的癌症,并且已经被杠杆在其他癌症类型。不仅是综合的方法,但也相对成本效益。也不依赖大量的癌症肿瘤样本,收集的患者可能是一个负担。

“这种方法使我们能够追踪耐药性更系统,”他说。“如果我们能识别和理解耐药性机制,我们在一个更好的位置来确定临床相关的耐药机制。我们希望这一信息将帮助我们设计新疗法和药物组合,最终导致更持久控制黑色素瘤和许多其他类型的癌症。”