阻止细胞的DNA当中

许多标准抗生素和抗癌药物阻止酶剪断的扭结和节细胞DNA DNA缠结是致命的,但是这些药物越来越多地遇到抵抗细菌和肿瘤。

伯克利加州大学的一项新发现,生物化学家铺平了道路的新研究如何设计这些药物使他们更有效的癌症细胞毒素和有害细菌。

”的发展目标这些酶的抗菌和抗肿瘤剂到目前为止已经完全没有任何的可视化这些药物是如何相互作用的蛋白质本身。,他们做得非常好,”詹姆斯·伯杰说,加州大学伯克利分校的分子和细胞生物学教授。“但是我们有增加抵抗这些药物的问题。能够看到这些药物与酶和DNA是关键发展下一代疗法可用于克服这些阻力问题。”

伯格和他的同事们在翡翠BioStructues班布里奇岛。位于田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学,。,报告他们的新发现被刊登在《自然》杂志上的一篇论文中,本周可以作为推进在线出版。

伯格的团队已经研究出了力学的酶II型拓扑异构酶结合破碎DNA链和针回来之前释放它。突出不同结构元素的彩色部分所需的酶DNA乳沟和运动。DNA的缠结,像那些一串节日灯,因此包装一些六英尺的DNA进入细胞核很小,肉眼看不见。细胞每分裂一次,它必须打开,DNA复制和重新打包,生成大约一百万刚复制的染色体之间的缠结。

伯杰以前的工作所示,称为拓扑异构酶在急转弯的一个结,然后逐渐剪DNA, unloop, restitch它完美。然而,如果酶滑落,一刀可以变成一个潜在诱变或杀细胞DNA断裂。

而这些拓扑异构酶,蛋白质结构的细节之间发生化学反应,酶和DNA,和他们的反应与药物结合,仍然是一个谜,伯杰说。事实上,的一个主要难题就是为什么抗生素环丙沙星(环丙沙星)和依托泊苷类抗癌药物,在结构相差很大,有同样的影响:干扰酶,导致双链DNA螺旋休息。

伯格和他的同事们发现了一种方法来获取一幅显示绑定到DNA的蛋白质之间的相互作用。下一步是做同样的药物绑定到蛋白质/ DNA复杂,得到的图像是如何消除这些药物干扰结机械。

“我们使用的技术陷阱这个复杂的,这样我们可以结晶它和图片我们认为现在给我们一个处理如何追求drug-bound复合物的人类拓扑异构酶,长期以来,”伯格说,他也是一个科学家在劳伦斯伯克利国家实验室(LBNL)。

酶的科学家的新照片绑定到DNA也出现一些完全出乎意料的。大多数酶结合的DNA一起剪断或针使用两个金属离子-通常两个镁离子催化反应。伯杰发现II型拓扑异构酶,这目标双链DNA,使使用的只有一两个镁离子,而使用氨基酸精氨酸作为他们的第二个催化中心。第二个镁仅仅提供了蛋白质的结构完整性。

“我们偶然发现了一种新型的乳沟机制DNA,蛋白质的一个例子,它使用一个完全相同的机制的新方法,”伯格说。“这说明大自然的可塑性和适应性进化,不断使我们找到新的方法来进行反应,它需要执行。”

伯杰现在计划用他的把戏陷阱一小段DNA的酶,允许他收集足够的结晶和分析x射线光束从劳伦斯的先进光源,陷阱药物和DNA的酶。一旦结晶和成像,他将第一个完整的拓扑异构酶的相互作用在一个真实的癌症细胞或微生物。