GPCRs承诺基于结构的药物设计

回顾已发表在趋势药理科学、细胞出版社出版,并将出现在一个特殊的问题,《华尔街日报》今年5月,专注于基于结构的药物设计(SBDD)。

作者从Heptares描述如何成为药物发现的新范式SBDD针对GPCRs由于最近GPCR稳定技术发展和小说结构生物学。以前,这种方法只适用于可溶酶(如激酶),他们现在已经成为集成到药物化学家的最佳实践。SBDD的成功发展中优越的药物针对这些酶有显著影响制药公司的管道,导致多个销售药物的开发和后期管道的候选人。

“GPCRs SBDD的承诺是理性设计现在可以用来识别和优化无药可治结合的配体具有挑战性或GPCR的目标,”菲奥娜马歇尔说,Heptares的首席科学官和论文的合著者。“这些小分子有可能提供更好的效力,选择性和药物类属性比之前实现,建立一个强大的基础的发展大大改善了药物对患者。”

在审查中,作者讨论最近的可用性的x射线结构GPCRs在多个药物相关配体构象,以及随后在这些构象配体结合位点的计算分析,提供了一个评估GPCRs druggability的新方法。Druggability是药物目标的属性描述的令人满意的小分子药物可能会发现它调节目标以期望的方式。这是一个关键因素在药物发现目标的优先级。

作为例子,作者描述Heptares '最近工作负责的SBDD拮抗剂,说明多小,有效的和有选择性的化合物可以使用虚拟筛选和receptor-ligand发现和优化模型和x射线co-structures。深制药负责区域的结合位点了晶体学是有针对性的,充分利用设计可用口头和有效拮抗剂。领先的候选人在本系列的主题是一个全球许可协议之间最近宣布Heptares和夏尔。

迄今为止,Heptares应用其GPCR-focused SBDD GPCRs其他几个重要方法,使小说的丰富的装配管道药物针对严重的神经系统(CNS)和代谢紊乱,包括:高度选择性毒蕈碱的M1受体激动剂(阿尔茨海默病和认知障碍与其他中枢神经系统疾病相关);双促食素1/2拮抗剂(慢性失眠);选择性促食素1拮抗剂(成瘾和强迫性障碍);变构调节器的受体(自闭症、帕金森症、抑郁症和焦虑);GLP-1受体激动剂(2型糖尿病);和cxcr拮抗剂(癌症/艾滋病毒)。