承诺为稳定异常蛋白质分子导致淀粉样变

斯克里普斯研究所的科学家们发现了一组小分子,防止结构性变化的根源的蛋白质淀粉样变,累进,常常是致命的疾病。

小分子与免疫球蛋白结合蛋白质,人体的免疫系统中起着关键作用,然后稳定蛋白质的亚基被称为免疫球蛋白轻链。绑定和稳定本国的光链形状可以防止它们错误折叠,形成有毒的斑块患者中发现的淀粉样变。

通过与荧光团和耦合光标记链形状变化蛋白酶K裂解,近一百万小分子筛选的能力使用荧光偏振防止疾病有关的结构性变化。使用这个策略作为基础筛选和各种不同的counter-screens消除构件,研究小组发现多个候选小分子药物阻止免疫球蛋白轻链错误折叠和聚合在试管中。在人类的方法,如果成功,可以改变疾病的进程。

“因为我们已经确定了免疫球蛋白轻链小分子结合位点赋予稳定晶体学,我们相信这些发现表示一个蓝图急需的药物AL淀粉样变,”斯克里普斯研究化学教授杰弗里·凯利说,博士领导了这项研究。“如果我们能阻止聚合新分泌的光链,防止他们被分解成了aggregation-prone片段,我们希望减缓甚至阻止疾病进展,尤其是对那些病人表现出心脏介入。”

淀粉样变性是一种罕见的和可能的诊断疾病,多种形式。淀粉样变,也叫做轻链淀粉样变,是第二个最常见的系统性淀粉样疾病,在美国每年有4500例新病例

艾尔淀粉样变患者的浆细胞产生抗体的一个组成部分,被称为免疫球蛋白轻链,通常与其抗体,由于血浆细胞癌症。轻链折叠和/或聚集成小纤维有毒的器官。随着时间的推移,这些所谓的淀粉样蛋白沉积逐渐干扰健康心脏的功能,肾脏、肝脏和身体的其他部位。

斯克里普斯研究的加雷斯·摩根博士是该研究的主要作者,强调AL患者器官参与,尤其是心脏介入,也经常生病的容忍化疗。希望免疫球蛋白轻链动力学稳定剂能够作为第一治疗这些病人,这样他们就可以最终忍受化疗。

斯克里普斯研究小组的发现发表在美国国家科学院院刊》上。除了描述他们的动力稳定方法治疗淀粉样变性,研究人员说,他们设想一个简单的方法识别患者将最有可能从治疗中获益。

凯利说,药物机制,研究小组发现了类似于一个不同的药物,也来自斯克里普斯研究:Tafamidis,稳定蛋白质转体基因治疗最常见的系统性淀粉样疾病,影响心脏和其他器官。凯利发明tafamidis连同Evan权力博士治疗转体基因amyloidoses。现在辉瑞旗下tafamidis批准在欧洲Vyndaqel名义和最近提交给FDA批准在美国

尼古拉斯·严co-first作者在研究生学习,现在是发展更有效和选择性免疫球蛋白轻链动力学稳定剂与药物类属性用于人类,正在进行相关研究与Reji Nair合作,博士,博士后研究员,也在斯克里普斯研究与他人合作。

这篇文章被转载材料所提供的斯克里普斯研究。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:加雷斯·j·摩根,et al。稳定amyloidogenic免疫球蛋白轻链小分子。PNAS(2019):https://doi.org/10.1073/pnas.1817567116