蛋白质“护照”有助于纳米粒子通过免疫系统

旨在提供药物,不幸的是,纳米粒子和植入心脏起搏器等设备或人工关节,就像国外同样的反应。

现在,研究人员在宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院和佩恩的转化医学研究所和疗法已经想出了一种方法来提供这样的治疗设备的“护照”,使他们能够克服身体的保障体系。

这项研究是由丹尼斯·迪斯凯尔教授研究生Pia Rodriguez Takamasa Harada大卫基督教和理查德·k·蔡和博士后迭戈淡水沼泽的分子和细胞生物物理学实验室在化学和生物分子工程学佩恩。

这是发表在《科学》杂志上。

“从身体的角度来看,”罗德里格斯说,“一千年前一个箭头和今天起搏器治疗是相同的——作为一个外来入侵者。

“我们真的想心脏起搏器、缝合和药物运输车辆不引起炎症反应的先天免疫系统。”

先天免疫系统攻击异物一般。与学习适应性免疫系统的反应,包括有针对性的疫苗后抗体形成,先天免疫系统试图摧毁它不可以识别的所有邮件都是身体的一部分。

这种反应有许多细胞组件,包括巨噬细胞——字面上的“大食”——发现,吞噬并摧毁入侵者。血清中蛋白质与巨噬细胞;他们坚持血液中的对象和巨噬细胞的注意。如果巨噬细胞决定这些蛋白质被外国侵略者,他们会吃或其他信号巨噬细胞形成一个屏障。

药物传输纳米粒子自然触发这种反应,所以研究者的早些时候试图绕过它涉及涂料粒子与聚合物刷。“这些刷子伸出的纳米颗粒和身体试图阻止各种血清蛋白质坚持其表面。

然而,这些只画笔减缓macrophage-signaling蛋白质,所以迪斯凯尔和他的同事尝试了不同的方法:令人信服的纳米颗粒的巨噬细胞是人体的一部分,不应该被清除。

2008年,迪斯凯尔的团队表明,人类蛋白质CD47,发现几乎所有的哺乳动物细胞膜,巨噬细胞受体结合称为SIRPa在人类身上。像一个边防警卫巡逻检查护照,如果巨噬细胞的SIRPa结合细胞CD47,它告诉巨噬细胞细胞并不是一个入侵者,应该被允许继续进行。

“可能存在其他分子,抑制巨噬细胞反应,”迪斯凯尔说。“但是人类CD47显然是一个说,“不要吃我。”

自出版的研究中,其他研究人员CD47的组合结构和SIRPa一起决定。利用这些信息,迪斯凯尔的小组能够计算设计最小的像CD47的氨基酸序列。这个“小肽”必须折叠,适合足够的受体SIRPa作为一个有效的护照。

这个最小的化学合成肽后,迪斯凯尔的团队将它连接到传统纳米颗粒,可用于各种实验。

“现在,任何人都可以使肽和把它放在任何他们想要的,”罗德里格斯说。

研究小组的实验用小鼠模型展示更好的肿瘤成像以及提高疗效的抗癌药物传输粒子。

这个最小的肽可能有一天被附加到一个广泛的药物运输车辆,研究人员还附加类型的抗体,可用于针对癌症细胞或其他类型的病变组织。除了疗法的概念证明,这些抗体也吸引了巨噬细胞的注意力,确保最小肽的护照被检查和批准。

“我们实际上表明肽抑制巨噬细胞的反应,”迪斯凯尔说。“我们力量的相互作用,然后压倒它。”

测试这个最小的肽的功效是转基因的老鼠所以他们macophages SIRPa受体类似于人类的版本。研究人员将两种纳米粒子注射——的携带护照和肽的没有,然后测量速度老鼠的免疫系统清除。

“我们使用不同的荧光染料在两种类型的纳米颗粒,所以我们可以把血液样本每10分钟和测量有多少各种粒子离开使用流式细胞仪,”罗德里格斯说。“我们注入两个粒子在一对一的比例和20 - 30分钟后,有四倍的粒子与肽离开。”

甚至给治疗纳米粒子一个额外的半小时之前就被巨噬细胞可能对治疗的重大利好。这种纳米粒子可能需要几次通过macrophage-heavy脾脏和肝脏找到他们的目标,但他们不能无限期地留在体内。外的其他组合蛋白质可能适合更持久的设备,例如心脏起搏器,使他们能够躲避免疫系统的时间更长。

而更多的研究是必要的在这样的应用程序成为现实之前,减少肽到一个只有少数氨基酸序列是一个重要的一步。这个护照的相对简单的分子更容易被合成为未来疗法使它更具吸引力的组件。

“它可以清洁机器,”迪斯凯尔说,“期间,容易修改合成以附加各种植入和注射东西,与欺骗的目标身体接受这些事情‘自我’。”