蛋白质结构帮助理性药物设计

在理性药物设计的一大进步德州农工大学生态农业团队描述了蛋白质结构的细胞过程的关键球员。新观念可以带来疾病,如阿尔茨海默氏症的治疗,艾滋病、癌症等。

具体来说,工作描述了C1域的蛋白激酶C, PKC,从而调节人体生物蛋白质的活动。结构,C1域包装在不同的分子强烈的治疗的兴趣,提供第一个可靠的,原子水平指导药物设计的候选人。

5月16日发表在自然通讯这项研究是由Tatyana Igumenova,博士,副教授生物化学和生物物理学在德州农工大学农业与生命科学学院。项目的主要作者是萨钦Katti博士,博士后和Igumenova一起工作。

研究涉及与Inna Krieger合作,博士,研究助理教授,和詹姆斯Sacchettini,博士,教授,在生物化学和生物物理学。

资助的美国国立卫生研究院的和韦尔奇基金会支持这项工作。

其中最受欢迎的蛋白质结构

健康的细胞对化学信号精确、复杂的方式。接收从细胞的环境化学输入并转发中央控制系统的任务是在细胞核内PKC等专门的蛋白质。

在许多人类疾病不当PKC活性出现。因此,有很多兴趣想办法调整PKC活性药物。这些药物的设计提供新的方法治疗阿尔茨海默氏症、艾滋病、癌症等等。

“蛋白激酶C是一种最强烈的研究蛋白质在细胞生物学和药理学,“Igumenova说。“的一个主要障碍是缺乏精确的结构信息来指导药物设计的努力。”

药物设计的一个难题是,PKC家族有11个成员。不同的PKC的家庭成员可以有相反的生理效应,所以一个成功的药物候选人必须选择性的PKC的目标。

,药物候选人必须符合目标PKC像一个锁的关键。但确定的3 d结构PKC“开关”- C1域绑定到PKC激活物并不容易。

蛋白质结构通常使用x射线晶体学来解决。该技术涉及到使用x射线来确定原子在晶体的位置。这种方法,研究人员需要在感兴趣的蛋白质结晶创造条件。然而,强烈的努力在许多研究实验室在过去的三十年里未能产生晶体C1域名绑定到相应的配体。因为缺乏进展,多个任务人员明显不可能,Igumenova说。

解决一个30年的问题

接受具有挑战性的问题,Katti Igumenova决定而不是研究分子在溶液中使用核磁共振、核磁共振光谱学。这包括寻找合适的组件来模拟细胞膜,C1域会遇到配体。

“然后,有一天,Sachin发现晶体形成在一个旧NMR管,“Igumenova说。“我给所有的信贷萨钦,基本上说,“我要去测试,看看他们是真正的蛋白质。”,他是对的。它给了我们信心,结晶是可能的。”

反过来,Katti给证实了NMR获得的洞察力,和一点点运气。

“我认为这就是常说的做研究,你必须使用多个方法,”他说。“你永远不知道当一个人的方法是用于做一些其他方法。”

从核磁共振和x射线晶体学

新的蛋白质结构以及团队的核磁共振结果,已经产生了有趣的信息。一个由来已久的谜团是C1域如何适应配体有非常不同的化学结构,Igumenova说。

“我们之前的核磁共振研究表明C1的循环域结合的配体是非常动态的、“Igumenova说。“这C1域就像吃豆人。它结合膜,然后搜索一个配体。一旦发现配体,它抓住。”

此外,结构表明,配体结合槽有“亲水”,或亲水表面底部,和“研发”,或疏水表面。

“如果你考虑一个脂质分子,头部集团是亲水和疏水尾,“Igumenova说。”因此,当C1域脂质配体结合,模式匹配”。

团队的结果包含C1的结构域绑定到其自然配体,甘油二酯。此外,C1的团队描述了其他几个结构,包括不同化合物的药理学的兴趣。

工作还提供了一个方法用于测试不同的候选药物,Katti说。

“如果你想研究鱼,你想研究它们在水里,“Katti说。“现在我们知道如何创建一个膜状般的环境中,这些非常疏水化合物可以检测C1约束力。”

接下来,Katti和Igumenova计划探索C1领域从其他PKC家庭成员。

“重要的是我们关注C1域因为他们固有的差异,可以利用实现选择性,”Igumenova说。“我们现在正在寻找的是,并非所有的C1域都是平等的。”

参考:Katti党卫军,Krieger四世安J,李J, Sacchettini JC, Igumenova TI。解剖结构的蛋白激酶C C1域与甘油二酯和其他受体激动剂的相互作用。Nat Commun。2022;13 (1):2695。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 30389 - 2

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