促进癌症扩散的蛋白质被确定为潜在的治疗靶点

癌症转移是癌症相关死亡的主要原因。一个研究小组香港城市大学(城大)最近发现了一种触发肝癌和胰腺癌细胞迁移和转移的蛋白质，并与缩短患者的生存时间相关。研究结果得到验证在体外和在活的有机体内这些模型得到了临床数据的支持，有望为癌症治疗提供新的潜在靶点。

“癌症转移是一个复杂的过程。已知肿瘤和周围组织的硬度随着肿瘤的生长而增加，这在多种癌症类型中为肿瘤细胞的迁移和转移创造了狭窄的空间或通道状的毛孔轨迹。但这种有限迁移的机制尚不清楚，”领导这项跨机构研究的城大副校长(研究及科技)兼生物医学讲座教授杨健文教授说。“我们的目标是深入研究癌症转移机制，并识别与之相关的新基因和蛋白质。”

肝细胞癌(HCC)是全球第二大癌症死亡原因——肝癌中最常见的类型。胰腺导管腺癌(PDAC)是另一种高侵袭性癌症，5年生存率低于10%。这两种肿瘤都具有典型的实体瘤特征，细胞外基质(ECM)沉积过多，其中含有限制毛孔或通道样轨迹，使癌细胞能够迁移。因此，研究小组选择了这两种不同类型的癌症作为研究对象。

开发研究迁移机制的方法

杨教授的团队与重庆医科大学第二附属医院合作，首先分别从153名和63名术前未接受化疗或放疗的患者中收集HCC和PDAC标本进行分析。该团队还从美国国立卫生研究院获得了人类肝癌和胰腺癌细胞系。

“主要的挑战是模拟复杂的癌症微环境，”杨教授解释说。“但是缺乏在受限环境下细胞迁移的研究模型。所以我们开发了一系列多维平台，2D和3D在体外和在活的有机体内全面研究细胞迁移过程的模型。”

这些平台和模型包括用于单细胞和集体细胞迁移的微流控芯片，以及用于三维侵入试验的各种刚度的水凝胶，以模拟细胞的迁移在活的有机体内环境。该团队还利用下一代测序(NGS)和液相色谱-质谱法(LC-MS)来确定癌症组织中差异表达的基因和蛋白质。

LH1是促进HCC和PDAC细胞限制性迁移的关键因子

基于NGS的转录组学分析和LC-MS的蛋白质组学分析，研究小组确定了一种名为赖基羟化酶1 (LH1)的蛋白质是HCC组织中最显著的过表达蛋白之一。他们开发的微流控芯片和3D侵袭模型证明了LH1在多维水平上促进有限迁移的能力，包括HCC和PDAC细胞的速度和侵袭能力。这种作用可以通过抑制LH1的表达来抑制。

他们还证明，LH1可以结合并稳定Septin2 (SEPT2)，以增强肌动蛋白网络的形成。SEPT2是一种蛋白质，在为高机械迁移需求的细胞做准备时起着至关重要的作用。肌动蛋白网络是细胞骨架中最具活力的元素，分布在整个细胞质中，控制着细胞的力学和运动。因此，增强肌动蛋白网络的形成可以促进HCC和PDAC细胞的限制性迁移和转移。

高水平的LH1表达导致癌症患者预后不良

研究小组还分析了LH1与HCC和PDAC患者预后(即疾病的发展和复发机会)的相关性。临床样本显示，LH1高表达且预后较差的患者生存率仅为低表达组的一半。

此外，高LH1表达的HCC和PDAC患者从诊断日到死亡的总生存时间分别为39个月和17个月，而低LH1表达的患者为86个月和22个月。此外，从初次治疗到疾病复发，他们的无病生存期分别为11.5个月和14个月，而LH1水平较低的患者为41个月和19个月。

杨教授说:“我们开发的平台和方法为研究癌细胞的受限迁移提供了一种独特的方法。”“我们证明LH1通过稳定SEPT2促进癌细胞的限制性迁移和转移，并且高LH1与HCC和PDAC患者的不良预后相关。这一发现有望为癌症诊断和药物开发提供一个潜在的新目标。”

参考:杨忠，周磊，司涛，等。赖氨酸羟化酶LH1通过稳定Septin2增强肌动蛋白网络，促进癌细胞的局限性迁移和转移。摩尔癌症。2023; 22(1): 21。doi:10.1186 / s12943 - 023 - 01727 - 9

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