蛋白质示踪剂可以帮助跟踪帕金森病的进展

的200000名患者被诊断为帕金森病在美国每年,诊断后经常出现严重症状的出现震动或演讲等困难。的目标识别和治疗神经系统疾病,研究人员正在寻找新方法图像生物分子疾病进展表明在症状出现之前。这样一个候选人,帕金森病的一个已知的特点,是共核蛋白的蛋白质的形成,而且,这种蛋白质在20多年前,一个可靠的方法来追踪α-突触核蛋白聚集在大脑中尚未被开发。

现在,一项新的研究发表在化学科学描述了识别分子的一个创新的方法,可以帮助跟踪帕金森病的进展。由詹姆斯·Petersson大肠的实验室的研究人员罗伯特·马赫和维吉尼亚州李,这个概念验证研究的范式可以改变研究者如何屏幕和测试新的研究范围广泛的神经退行性疾病的分子。

需要新的示踪剂,研究这些类型的蛋白质聚合体放射性分子临床医生使用图像组织和器官,正电子发射断层扫描(PET)。作为一个高级研究员PET示踪领域的发展,马赫和他的团队工作了几年的迈克尔·j·福克斯基金会开发一个α-突触核蛋白示踪剂,但没有蛋白质的结构数据,他们无法找到候选人,选择性足以用作诊断工具。

然后,第一次出版的α-突触核蛋白的结构和增加工具的计算化学领域,马赫和Petersson开始合作开发一个α-突触核蛋白PET示踪剂。通过结合各自的专业知识在放射化学和蛋白质工程,他们能够通过实验证实,在α-突触核蛋白蛋白潜在的示踪剂分子能够绑定,关键信息,帮助他们发现和设计分子将特定于α-突触核蛋白。

在他们的最新研究中,研究人员开发了一种高通量计算方法,允许他们屏幕上数以百万计的候选分子,哪些会绑定到已知的α-突触核蛋白结合位点。构建了以前公布的方法,他们的方法首先确定一个“范例”,pseudo-molecule,完全符合α-突触核蛋白的结合位点。实际范例相比,分子商用看到哪些有类似的结构。研究人员然后使用其他计算机程序帮助缩小测试在实验室的候选人名单。

评估他们的筛查方法的性能,科学家们发现了一个小的子集有前途的候选人从700万化合物筛选,发现两个有极高的亲和力α-突触核蛋白。研究人员还使用小鼠大脑组织提供的李组进一步验证这种新方法。研究人员的印象,惊喜,他们的成功率,它们属性的具体性质他们的搜索方法。肯定“有一点点运气,涉及“Petersson补充道,“可能最大的意外是如何工作的。”

使用范例的方法来解决这个问题来到第一作者,博士研究生约翰“杰克”。弗利学习时计算化学方法在蛋白质设计研究所华盛顿大学的夏天帕金森基金会奖学金的一部分。“夏季奖学金旨在培养学生在新方法,可以应用于帕金森病的研究,而这正是发生在这里,“Petersson说。“杰克回来的想法形成的基础很大努力在我的实验室和鲍勃·马赫的实验室确定宠物追踪器计算。”

现在,作为大型多机构拨款的一部分Petersson马赫,李,和许多其他合作者正准备把教训这个发现为帕金森开发宠物追踪器和其他神经退行性疾病。“我真的认为这是一个改变游戏规则我们如何做宠物探测器的发展,“马赫说。“意义在于,我们可以筛选上百万种化合物在很短的时间内,我们能够识别大量的化合物可能会有高亲和力结合α-突触核蛋白。我们也会将这种方法应用到其他探针的发展是重要的,但提出了挑战。”

参考:

•菲利JJ, Lengyel-Zhand Z,詹森B, et al。摩尔的识别亲和力α-synuclein原纤维成像探测器由超高吞吐量在硅片筛选。化学科学。2020年9月10日,在网上发布。doi:10.1039 / D0SC02159H

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