重新激活在肾癌中丢失的关键基因可以减少肿瘤生长

研究人员梅奥诊所Jacksonville发现在透明细胞肾细胞癌(最常见的肾癌类型)中一个关键基因通常是沉默的，当他们在培养和动物实验中恢复人类肾癌细胞中的该基因时，肿瘤停止生长，许多肿瘤消失了。

在8月15日的临床癌症研究研究人员报告说，抑制这种分泌卷曲相关蛋白-1 (sFRP-1)的基因似乎是透明细胞肾癌发生和进展中的一个决定性表观遗传事件，至少80%的肾癌是由透明细胞肾癌引起的。

研究人员还发现，sFRP-1在强大的“Wnt”信号通路上控制了13个促进肿瘤的基因，其活性与许多不同的癌症有关，其中最著名的是结肠癌。

该研究的高级研究员、梅奥诊所癌症中心的分子生物学家John a . Copland博士解释说:“无论出于何种目的，sFRP-1在透明细胞肾细胞癌中扮演着关键的肿瘤抑制基因的角色——它抑制了Wnt，停止了向癌细胞发出危险的致癌信号，从而阻止了肿瘤的生长和转移。”米歇尔·甘兹博士，梅奥诊所的前博士后研究员，是这项研究的主要作者。她现在在佛罗里达大学。

科普兰博士解释说，这些发现可能也与其他癌症有关，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、肺癌和结肠癌，在这些癌症中，sFRP-1功能的丧失是很常见的。

他说:“通过了解sFRP-1所起的重要作用，我们可能最终能够定制人类疗法，以恢复它在这种类型的肾癌和其他癌症中的功能。”

为了帮助诊断和治疗，科普兰博士和一组研究人员一直在开发一组用于肾癌的生物分子标记。他们将来自肾细胞肿瘤的组织与来自同一患者的正常肾组织进行比较，寻找控制癌症发生和发展过程中信号通路的“主”基因。一个主基因如果被改变，就会关闭它控制的致癌基因级联。

科普兰博士说:“可能有许多分子事件导致癌症的发展，所以我们想要找到尽可能多的我们可以关闭的基因，比如Wnt，或者打开的基因，比如sFRP1。”

为了找出在正常和癌变肾脏组织中哪些基因被激活，哪些基因被沉默，研究小组使用了三组独立的患者肾脏组织样本，分别来自杰克逊维尔的梅奥诊所医学院和休斯顿的德克萨斯大学安德森癌症中心。在一个样本中，他们发现在15名患者中，有15名sFRP-1的基因表达被“下调”，或被下调或关闭。他们还发现，该基因的活性比正常组织中的活性降低了70倍。

在第二组33个患者样本中，研究人员寻找信使RNA (mRNA)活性的证据;从sFRP-1转录而来的mRNA是细胞产生sFRP-1蛋白所需的蓝图。肾癌的每个阶段都显示出sFRP-1 mRNA的减少，有些减少了140倍。

然后，研究人员在另一组39个匹配的患者样本中寻找正常细胞和癌细胞中sFRP-1蛋白水平的差异。他们发现，70%的癌变样本显示完全失去了sFRP-1蛋白，而另外30%的细胞中只有很少的这种重要蛋白质。

科普兰博士说:“我们研究的大多数肾细胞癌样本中，sFRP-1蛋白几乎完全缺失。”“如果不产生蛋白质，Wnt信号通路就可以自由激活其他可能导致癌症的分子。”

最后，研究人员使用一种常见的实验技术来观察如果他们重新激活肿瘤细胞中的sFRP-1会发生什么。他们发现，在透明细胞肾癌中，sFRP-1通过一个被称为甲基化的过程被沉默，阻止转录因子和蛋白质结合和激活基因的能力，从而使它们沉默。

科普兰博士说，通过将sFRP1基因转染到人类肾癌细胞中来恢复sFRP-1蛋白的表达是非常有效的。他说，在实验室中，在转染了sFRP1的患者来源的癌细胞中，肿瘤的生长下降了至少90%，与未处理的细胞相比，Wnt调节的致癌基因，如c-myc，受到了抑制。

在小鼠中，sFRP-1功能恢复7周后，肿瘤的大小平均为未治疗动物的3%，许多肿瘤完全消失。甘兹博士说:“这是一个戏剧性的减少。”“我们的报告首次在动物模型中显示了sFRP-1的抗肿瘤活性，并清楚地表明Wnt是肾细胞癌的致癌信号通路。”

科普兰博士说，了解Wnt信号通路并使用药物靶向一直是全球研究人员的目标。“至少有20种已知的Wnt分子和5种sFRP家族成员，我们正慢慢开始了解它们是如何共同工作的。”

抗甲基化药物目前正在各种临床试验中进行测试，他补充说，“鉴于这项研究的结果，这种策略可能是有用的。”对于转移性透明细胞肾细胞癌，很少有有效的治疗方案可以延长患者的寿命和生活质量。sFRP-1功能的恢复是一个可能的治疗靶点。”

这些发现也可能有助于确定患者患上了哪种类型的肾癌。研究人员发现，sFRP-1的缺失在透明细胞肾细胞癌以及第二种最常见的肾细胞癌，乳头状亚型中很常见。但在憎色性肾细胞癌和良性嗜酸细胞瘤中未见该基因缺失。

Copland博士说:“虽然目前还没有对肾细胞癌进行活组织检查，但利用sFRP1等基因创建肾细胞癌亚型特有的分子特征，并通过活组织检查切除一小块肿瘤组织，可以使一些患者免于手术切除良性肿块。”