重新设计现有抗生素以战胜耐药细菌

抗生素耐药性是世界上最紧迫的公共卫生威胁之一。仅在美国，每年就有数以万计的人死于常见细菌的耐药菌株，如金黄色葡萄球菌和屎肠球菌，这些细菌可导致几乎无法治疗的医院获得性感染。危险的是，很少有新型抗生素被开发出来对抗对传统治疗方法产生耐药性的感染，任何新药推向市场都可能需要几十年的时间。

加州大学旧金山分校的研究人员正在使用一种不同的方法来解决抗生素耐药性问题:重新设计现有的抗生素分子，以逃避细菌的耐药机制。通过设计一组分子乐高积木，这些积木可以被改变并连接在一起形成更大的分子，研究人员创造出了他们希望是由于抗生素耐药性而被搁置的许多药物的第一个“重建”。这项研究发表于9月23日自然．

他说:“我们的目标是重新启用那些未能充分发挥潜力的药物，特别是那些已经被证明对人体安全的药物。伊恩Seiple他是加州大学旧金山分校药学院药物化学系的助理教授心血管研究所他是这篇论文的第一作者。“如果我们能做到这一点，就不需要不断地研发出能够战胜耐药细菌的新型药物。重新设计现有药物可能是实现这一目标的重要工具。”

在工作中描述的新自然论文，Seiple和他的合作者詹姆斯·弗雷泽他是药学院生物工程和治疗科学系的教授，已经用一种叫做链霉素的抗生素证明了这种方法。直到最近，链霉素对金黄色葡萄球菌感染非常有效，直到这种细菌进化出一种聪明的抵抗机制。

链霉素通过堵塞细菌核糖体中的结构使细菌失去活性，从而使细菌无法制造蛋白质。但是，对链霉素有抗性的细菌会产生一种叫做弗吉尼亚霉素乙酰转移酶(Vats)的蛋白质，当这些抗生素进入细菌细胞时，这种蛋白质会识别它们。Vats在药物与核糖体结合之前抓住药物，用化学方法使其失效，使其失去作用。

链霉素，像大多数其他抗生素一样，是从其他生物(通常是细菌)产生的天然抗生素化合物中提取出来的，然后经过调整以优化它们在人体内的性能。Seiple认为，还必须有一种方法对药物分子进行进一步的改变，使其能够逃避Vat蛋白质的捕获。

Seiple开始从头开始构建新的链蛋白，而不是修改现有的结构。为了让建造过程更简单，气李他是Seiple实验室的博士后研究员，也是这篇论文的共同第一作者，他创建了七个分子模块，可以根据需要进行调整，以构建一组链蛋白分子的变体。

Seiple说:“这个系统允许我们以在自然界中不可能实现的方式操纵积木。”“它为我们提供了一种从头开始重新设计这些分子的有效途径，我们在如何修改结构方面有更多的创造性空间。”

一旦Seiple和Li有了他们的积木，下一步就是从分子水平上了解所涉及的化学，以便更好地理解如何修改和组装这些分子乐高积木。

为此，塞普尔与弗雷泽合作，弗雷泽擅长创建生物分子的视觉模型。

“我的实验室的贡献是说，‘现在你已经有了七件作品，我们应该对其中的哪一件进行修改，以什么方式进行修改?’”弗雷泽说，他在这个项目上的工作得到了就职典礼的支持Sanghvi-Agarwal创新奖．

为了得到这个问题的答案，弗雷泽集团的研究生、论文的共同第一作者詹娜·佩莱格里诺(Jenna Pellegrino)使用了两种互补的技术，冷冻电子显微镜和x射线晶体学，以近原子分辨率创建了药物的三维图像，以及它的目标细菌核糖体和它的克星Vat蛋白。

通过这些模型，Li、Pellegrino、Seiple和Fraser可以看到链霉素分子的哪些部分对抗生素的功能至关重要。然后李可以随意摆弄药物的非必需区域，以找到阻止Vats与药物相互作用的修饰，同时仍然允许它与核糖体靶标结合并使细菌失活。

研究小组发现，七个组成部分中的两个似乎提供了潜在的有趣的修饰位点。他们对药物进行了变异，在这些区域进行了调整，并发现这些变异在数十种致病菌菌株中都有活性。研究人员还在受感染的小鼠身上测试了他们最有希望的候选药物对抗耐链霉素的金黄色葡萄球菌，发现它比其他链霉素抗生素有效10倍以上。

Seiple指出，通过这些合作实验获得的知识可以应用于修改许多其他抗生素。

他说:“我们了解了其他种类的抗生素用来与相同目标结合的机制。”“此外，我们建立了一个工作流程，利用化学来克服对尚未发挥潜力的抗生素的耐药性。”

Seiple将继续改进这些合成的链霉素，然后希望将这项工作转移到私营部门，在那里重新设计的抗生素可以进一步开发并在人体试验中进行测试。他和弗雷泽计划继续合作，恢复其他因微生物耐药性而被搁置的抗生素，完善一套工具，帮助研究人员领先细菌进化一步。

“这是一场与细菌永不停歇的军备竞赛，”弗雷泽说。“但是在耐药性出现之前，通过研究相关的结构，我们可以了解潜在的耐药性机制是什么。这一发现将为制造细菌无法抵抗的抗生素提供指导。”

参考文献:李强，Pellegrino J, Lee DJ，等。合成克服Vat耐药的A族链霉素抗生素。自然．2020年9月23日在线发布。doi: 10.1038 / s41586 - 020 - 2761 - 3。

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