降低抗氧化剂来杀死癌细胞

降低胰腺癌细胞水平的抗氧化剂可以帮助杀死他们,新发布的研究显示,显示一个全新的治疗策略的臭名昭著的致命的疾病,在不到5%的患者存活5年。

尽管它几乎已经成为一种传统智慧在流行文化,提高体内抗氧化水平往往远离癌症,冷泉港实验室的一个小组(3)演示了在一系列复杂的实验,在胰岛细胞的特定上下文的道路上癌症或已经处于恶性状态,人想要做的最后一件事就是提高抗氧化水平。

氧化和anti-oxidizing代理在每一个细胞,创建和保存在一个非常精确的平衡,当细胞健康。3团队,由大卫·Tuveson教授,医学博士博士,同时也是研究主任lustgarte基金会(所得洞察力增殖的癌细胞存在的一个特例:更多的氧化剂在恶性肿瘤细胞,但更多的抗氧化剂,对抗氧化上升的影响。没有相应的更多的抗氧化剂,恶性肿瘤细胞会死由于过度氧化。

“当然,这正是我们想要的癌细胞——燃烧自己,“观察Iok在克里斯汀·亚蔡Tuveson实验室的博士后研究员领导的实验报告在今天的《细胞》杂志上。”治疗原则我们实验室正在测试是否通过增加肿瘤细胞的氧化水平,我们可以导致3和恶性细胞死亡。”

大多数现有形式的癌症治疗,包括电离辐射治疗和化疗,取决于氧化的杀伤力。抗氧化剂确实有一个角色在细胞健康;但在杀死癌细胞,它们是诅咒。

当细胞检测过度氧化,他们真的自杀,后一个内置的程序称为细胞凋亡。增加肿瘤细胞氧化的一种方法是减少在相同的细胞水平的抗氧化剂。Tuveson问题解决的团队是如何做到最好,用一种不伤害健康细胞。他们专注于一种叫做NRF2的蛋白质(发音“nerf-2”)。科学家称之为主调节器的氧化还原内稳态——他们意味着这是一个开关,一个可以调整打扰精致的氧化和减少癌细胞之间的平衡。

当NRF2活性,细胞合成一种叫谷胱甘肽的化学物质,一个重要的抗氧化剂。它是有意义的,那么,试图减少NRF2活性或敲出来的行动。这是不可能的,原因有两个。是一个转录因子-一种蛋白质,这种蛋白质调节其他基因的活性。转录因子是出了名的难以用药物目标。但“你可能不想敲出来,在任何情况下,“亚蔡说,“因为除了促进谷胱甘肽的生产,NRF2有几百个不同的基因调节作用。“一个不能删除它从一个细胞而不影响其他进程。

Tuveson,亚蔡和团队的其他成员到达不同的策略进行实验后胰腺细胞生长在实验室和测试一些新的治疗方法在胰腺癌动物模型。

使用一组胰腺瀑样——球形城市群的胰腺细胞取样从胰腺癌患者和健康的胰腺——他们能够观察会发生什么NRF2完全消除。的测试运行正常,3和恶性胰腺瀑样。3的瀑样细胞kras基因的突变,这是异常在几乎所有人类胰腺癌。突变的恶性瀑样孔+灭活的肿瘤抑制基因p53的突变。突变与喀斯特是在大多数人类恶性肿瘤。

这些实验提供了一个重要线索:团队发现当NRF2缺失,细胞的机械翻译消息从基因到蛋白质-蛋白质合成的过程是非常敏感的波动氧化剂和抗氧化剂之间的平衡。至关重要的是,然而,在正常的胰腺细胞蛋白质合成并没有影响。“我们非常兴奋,当我们看见了,”亚蔡说。”这意味着,如果我们能找到一种方法减少抗氧化剂,蛋白质合成只会影响在癌前和恶性细胞,一个潜在的强大的治疗策略。”

这种现象被称为合成杀伤力。它发生在一个条件影响健康和不健康的细胞只致命的不健康的细胞。

团队想出了两种药物鸡尾酒,他们交付给小鼠胰腺癌模型。代理商之一,被称为一种蛋白激酶抑制剂,目的是抑制翻译过程的开始,导致蛋白质合成。其他代理,称为BSO,抑制谷胱甘肽的合成,抗氧化剂。

AKT抑制剂,单独管理,仅产生了有限的生存效益在小鼠模型和人类的病人。“我们希望通过结合BSO可能产生协同作用,提高其有效性,“亚蔡说。实际上,策略是模拟生化反应将会发生什么如果他们能够摧毁或减少癌细胞的NRF2水平。这是理由搭车BSO AKT抑制剂。

“这就是我们胰腺瀑样系统很有价值的,”亚蔡说。“我们能够测试这个想法,发现这种方法是综合致命——它增加AKT抑制剂的杀伤力,但协同不存在于正常的胰腺细胞的设置,”她说。换句话说,正常的胰腺细胞没有伤害的治疗。

团队的新论文报告协同效应在胰腺癌症的小鼠模型,证明的概念,杀死更多的癌症通过减少癌症细胞抗氧化水平。不完全满意的生存受益指出——相对较小的老鼠——他们相信他们可以优化治疗结合不同翻译抑制剂和抗氧化剂合成抑制因子。这项工作正在顺利进行中。

这种方法可能是相关的其他癌症中kras突变细胞的恶性肿瘤。其中包括某些类型的肺癌和乳腺癌。

lustgarte基金会主任Tuveson博士是胰腺癌研究实验室以及研究主任lustgarte基金会和3癌症中心的副主任,说他是兴奋的研究。

“胰腺癌雇佣NRF2作为其追随者之一促进不良行为,但以前不清楚的细节,“Tuveson博士说。“通过发展瀑样模型、克里斯汀、蛋白质组学专家Darryl Pappin 3及其合作者的追求的基本生物学NRF2解开这种蛋白质的分子基础,从而提出新的治疗方法的病人。我们计划把克里斯汀的发现早期阶段临床试验在不久的将来。”