重新创建新的小分子药物雷帕霉素

目前的药物开发侧重于小分子药物的发现,一群物质可以进入细胞来修改蛋白质等生物分子的活性。这些药物通过抑制或修改工作细胞通路与疾病相关联,以不受欢迎的方式已经改变。

一个典型的分子是一个新兴阶级的有针对性的抗癌药物通过干扰工作增长所需的具体途径,发展,癌细胞扩散。这些药物的目的是阻止癌细胞扩散蔓延或完全杀死他们。

尽管花费了大量的努力,自然治疗——换句话说,新发现的药物——小分子仍然是一个重大的挑战在现代药物开发中,因为大多数这些分子是由真菌或细菌在自然界中,和难以获得足够的量。

另一个挑战是困难的复杂合成小分子进化了数十亿年的进化目标特定的细胞蛋白质因子。这些原因迄今为止阻止科学家实现全部潜力的天然小分子药物发现。

重组两种知名药物针对全新的蛋白质

现在,约翰霍普金斯大学的一组研究人员和赫尔辛基大学生物技术研究所已成功开发一个全新的策略,允许创建和新发现的小分子药物以前所未有的药物类属性。

发现的灵感来源于独特的药理特性两个著名的小分子免疫抑制剂药物雷帕霉素和他克莫司。

这些结构相似的药物达到他们的治疗效果,针对mTOR蛋白质和钙调磷酸酶,分别。然而,尽管不同的终极目标,这两种药物结合第三个叫做FKBP12的蛋白质,这是需要足够的细胞力量和最优drug-likeness。

在新的研究中,由刘骏教授约翰霍普金斯大学,作者旨在重组雷帕霉素通过保持绑定FKBP12的雷帕霉素和他克莫司和改变剩余一半的全新的疾病有关的蛋白质分子为了目标除了mTOR和钙调磷酸酶。

这目标是通过开发一个新的创新的化学合成方法,允许建立一个庞大的图书馆改变rapamycin-like混合分子,被命名为“rapafucins。”

45000年改变RAPAMYCIN-LIKE杂交分子

刘实验室使用新的合成策略创建池45 000独特的rapafucins。这种化合物库的筛选导致一个新的混合分子的识别研究人员名叫“rapadocin”,有效地抑制细胞的核苷吸收没有毒性细胞的影响。

随后,Paavilainen实验室证明rapadocin蛋白ENT1直接目标。这种蛋白质是嵌入在所有哺乳动物细胞的质膜和主要蛋白通道所需细胞的核苷,这是重要的信号分子和前体的合成DNA和RNA在所有类型的细胞。

重要的是,rapadocin能够抑制ENT1依赖与FKBP12交互。这使得rapadocin保留合适的雷帕霉素的药理性质和允许测试ENT1抑制在疾病动物模型的影响。

作者接着测试rapadocin在肾脏缺血再灌注模型的影响。再灌注损伤可能会导致当血液流向一个器官或组织例如心脏病或中风后恢复。

在这些实验中,rapadocin阻止腺苷核苷的吸收在受伤期间,这表明rapadocin是一种很有前途的铅化合物的发展新疗法治疗的损伤。

现在最重要的是,这项工作的重新编程雷帕霉素允许科学家在学术界和产业界发现全新的抑制剂对蛋白质难以目标由传统的小分子。

这篇文章被转载材料所提供的赫尔辛基大学。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:Zufeng郭,et al。与新目标特异性Rapamycin-inspired重点。化学性质(2018)DOI: https://doi.org/10.1038/s41557 - 018 - 0187 - 4