改造,旧的药物可能对慢性疼痛带来希望

疼痛是一种重要的报警系统,提醒我们组织损伤,提示我们撤出的有害的情况。疼痛将消退,因受伤愈合,但是许多患者持续疼痛很久之后的复苏。现在,一项新的研究发表在科学转化医学指出可能的新治疗慢性疼痛的一个令人惊讶的链接到肺癌。这项工作是由一个国际研究小组的研究人员IMBA——奥地利科学院的分子生物技术研究所,哈佛医学院和波士顿儿童医院。他们的发现的研究,在实验室小鼠模型,进行开放多个治疗机会,可以让世界改善慢性疼痛管理和eclipse阿片类药物流行病。

急性疼痛是一个重要的危险信号。相比之下,慢性疼痛是基于持续的伤害,甚至可以在没有刺激的情况下,伤害或疾病。尽管影响数亿人,慢性疼痛是最有序的医疗保健领域。改善持续疼痛和考虑的阿片危机管理,开发新型药物是非常重要的基于一个基本的理解底层机制。“我们先前表明,感觉神经元产生特定的代谢物,BH4,从而驱动慢性疼痛,如神经性疼痛或炎症性疼痛,”项目领导和共同通讯作者肖恩·克罗宁说,写实验室的科学家IMBA、前哈佛大学医学院博士后在伍尔夫实验室和F.M. Kirby神经生物学中心、波士顿儿童医院。“BH4的浓度相关的疼痛强度很好。所以,我们自然地认为这是一个伟大的目标路径。”

确定药物降低BH4水平在痛苦中神经元,研究人员进行了“表型屏幕”1000 target-annotated, fda批准的药物。这种方法允许科学家们开始他们的搜索使用药物,目前使用的各种迹象,确定未定,脱靶镇痛属性。最早发现这个假说驱动的搜索,团队能够链接以前观察到的几种药物的镇痛效果,包括可乐宁和辣椒素,BH4通路。

“然而,我们的表型屏幕也允许我们“重新”一个令人惊讶的药物,”克罗宁说。抗精神病药物氟奋乃静的,已用于治疗精神分裂症。“我们发现,氟奋乃静块BH4通路在受伤的神经。我们还演示了其体内神经损伤后慢性疼痛的影响。”研究人员还发现,氟奋乃静的有效镇痛剂量在实验小鼠模型与低剂量的安全表示人类的精神分裂症。

此外,屏幕上发现了一本小说和意想不到的分子之间的联系BH4通路和EGFR /喀斯特信号通路参与多个癌症。阻断EGFR /喀斯特信号减少疼痛敏感性减少BH4的水平。表皮生长因子受体的基因和喀斯特是两个最常见的突变基因在肺癌,这促使研究人员观察BH4肺癌。令人惊讶的是,通过删除一个重要的酶,GCH1 BH4通路,KRAS-driven肺癌小鼠模型的开发更少的肿瘤和存活更长的时间。因此,研究人员发现了一个常见的慢性疼痛和肺癌表皮生长因子受体信号通路/喀斯特和BH4,因此这两种情况的治疗开辟新的途径。

“慢性疼痛目前受到经常无效的姑息治疗。此外,有效的止痛药如阿片类药物可以导致,如果使用不当,严重的上瘾。因此寻找和开发新的和改造的关键药物来治疗慢性疼痛,“共同通讯作者克利福德·伍尔夫说,哈佛大学医学院的神经学教授和神经生物学和F.M. Kirby神经生物学中心主任波士顿儿童医院。

这项研究的一个有趣的方面是痛苦和肺癌之间的关连。“相同的触发驱动肿瘤增长似乎也参与设置路径慢性疼痛,往往经历了癌症患者。我们也知道,感觉神经可以推动癌症,这就可以解释癌症的恶性电路和痛苦,“增加了共同通讯作者约瑟夫·潘宁,IMBA组长和创始董事,目前也主任英属哥伦比亚大学的生命科学学院(哥伦比亚大学),温哥华,加拿大。“理解这些没有因此不仅对癌症治疗至关重要,而且也有助于改善癌症患者的生活质量更少的痛苦。”

参考:克罗宁SJF Rao年代,Tejada MA, et al .表型药物屏幕揭示代谢GCH1 / BH4通路的关键调节器EGFR / KRAS-mediated神经性疼痛和肺癌。科学。Transl。地中海。2022;14 (660):eabj1531。doi:10.1126 / scitranslmed.abj1531

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