研究人员创建新的缓解疼痛的化合物

斯克里普斯研究所的科学家们在佛罗里达创建了一组新的缓解疼痛的化合物,如吗啡和其他药物,通过阿片受体的激活提供救济,但没有诱导许多危险和不必要的副作用,使得opioid-related过量和死亡。

写在《华尔街日报》11月22日美国国家科学学院院刊》上,博翰生化学家劳拉博士和他的同事们描述一个叫sr - 17018的化合物,它激活相同的缓解疼痛的阿片类药物如吗啡受体,羟考酮和芬太尼;然而,与阿片受体结合以不同的方式从这些药物,离开阿片受体开放和可自然缓解疼痛的物质,人体自身的明显增加缓解疼痛。在今年早些时候发表的一项研究(Neuropharmacolgy Pantouli et al ., 2021),组表明,化合物表现特别好鼠标对化疗所致神经性疼痛的研究,科学家们写道。

在当前的报告中,作者取得了进步在理解为什么这些药物看起来如此不同。

“我们证明了这些化合物绑定到一个不同的网站比一个典型的阿片受体。正因为如此,他们似乎把受体,但仍接受内源性阿片类药物,”主席Bohn说,斯克里普斯分子医学研究部门的木星,佛罗里达。“神经病变疼痛,我们展示他们远远优于吗啡和羟考酮;此外,sr - 17018不减少呼吸。”

作者还描述了相关的化合物,更有力,引发呼吸抑制,但在高剂量比需要减轻疼痛。重要的是安全,这种化合物,sr - 14968,证明对过量救援药物纳洛酮,当给定足够高剂量抑制呼吸。

或许最重要的是对于患有严重慢性疼痛的人来说,sr - 17018显示的能力随着时间的推移提供持续的疼痛缓解不宽容的发展,降低疗效的问题随着时间的推移,需要增加剂量,增加过量的危险。

论文的第一作者,爱德华·l·斯特尔指出,新化合物被称为“有偏见的受体激动剂”,因为他们激活μ阿片受体的方式优先参与的信号通路,提供缓解疼痛的,对其他途径,如那些导致呼吸抑制。

“复合sr - 17018是首次有偏见的μ阿片受体激动剂与长期使用不会导致宽容,”斯塔尔说,博翰的高级职员科学家实验室。“这是一个理想的特性为潜在的上下文中使用慢性、剧烈的疼痛。”

新化合物设计,以避免“beta-arrestin”信号级联,导致阿片类药物的危险和不必要的特征,包括呼吸抑制,过量的一个原因,和便秘,他补充道。

阿片类药物仍是首选治疗严重疼痛,无论是手术,突然受伤,或神经损伤。但作为阿片类药物成瘾和过量死亡在美国达到新高,需要更安全的方法来治疗急性疼痛变得更加紧迫,Bohn说。

博翰在跨越二十多年工作,和她的团队已经证明的可行性解决缓解疼痛的阿片类药物的负面特征的属性。她的作品不仅扩大了解阿片受体的工作直接多个生理反应,它指出该领域对潜在安全选项提供缓解剧烈疼痛。

建议的研究小组已经设计多种化合物,在小鼠研究中,减少beta-arrestin信号激活。额外的阿片类药物的问题继续构成挑战,包括依赖性或成瘾。sr - 17018的事实可以避免宽容与长期使用来说是个好消息,Bohn说。还好的消息是如何消退,她补充道。

“复合显示好,缓慢逐渐减少。本身,这可能有助于抑制一些依赖的问题。吗啡等毒品提供了一种快速冲然后快速清晰,和你需要冲了。”

展望未来,团队正在继续完善和测试的化合物,这样他们最终能在临床环境中进行测试。

“严重和慢性疼痛与手术有关,神经损伤,和创伤需要强烈的疼痛,“Bohn说。“更安全的解决方案是必要的。我们相信这些新化合物是朝着正确方向迈出的一大步。”

参考:斯塔尔EL, et al。G protein-signaling偏见μ阿片受体受体激动剂,产生持续的G蛋白激活非竞争性受体激动剂。PNAS。2021年。doi:10.1073 / pnas.2102178118

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