研究人员确定SARS-CoV-2主要蛋白酶的结构并确定抑制剂

一个中国科学家团队报道了主要蛋白酶(M^箴)，并已经确定了可能有希望对抗这种病毒的药物。

上海科技大学上海高级免疫化学研究所的饶子和教授、杨海涛教授、中国科学院上海药物研究所的蒋华良教授及其合作者进行了这项研究，研究结果发表在《中华人民共和国医学杂志》网络版自然4月9日。

米^箴它是一种关键的冠状病毒酶，在介导病毒复制和转录中起着关键作用，使其成为一种有吸引力的抗病毒药物靶点。鉴定靶向M^箴在COVID-19病毒中，研究人员启动了一项联合结构辅助药物设计、虚拟药物筛选和高通量筛选的项目。

通过计算机辅助药物设计，研究人员确定了一种基于机制的抑制剂N3，随后确定了COVID-19病毒M的晶体结构^箴1月26日与该化合物发生了冲突。随后发布的这一信息是公共领域提供的首个COVID-19病毒3D结构。

利用基于结构的虚拟和高通量筛选的组合，科学家们随后分析了超过10,000种化合物，包括已批准的药物、临床试验中的候选药物和其他药理活性化合物，作为M的潜在抑制剂^箴．在研究的化合物中，有6种抑制M^箴IC50值为0.67 ~ 21.4 μM。化合物ebselen在基于细胞的实验中也表现出很有希望的抗病毒活性。

在这项研究中，基于结构的从头算药物设计、虚拟筛选和高通量筛选的融合被证明是寻找对抗COVID-19病毒的抗病毒先导的有效策略。所提出的方法可以大大加快寻找具有临床潜力的药物先导，以对抗目前缺乏特定药物和疫苗的新出现的传染病。

研究小组于上月25日公开了候选药物名单和新型冠状病毒M的结构^箴1月26日，在正式公布结果之前。

在M之前^箴在蛋白质数据库(PDB)上正式发布结构后，该团队决定将其研究数据提供给来自学术界和工业界的300多个研究团队，以帮助加速全球抗击大流行的研究。通过这样做，该团队通过帮助临床医生、疫苗研究人员和其他专业人员更好地了解这种新病毒，推动了世界各地的研究工作。

2月，新型冠状病毒M^箴(也被称为3CL蛋白酶)被PDB选为二月的当月分子，并在PDB新闻中进行了介绍。PDB新闻稿指出，“病毒主要蛋白酶的这种结构(PDB 6lu7)的快速公开发布将使对这种新发现的人类病原体的研究成为可能。”

参考:金,et al。(2020)新型冠状病毒Mpro的结构及其抑制剂的发现。自然DOI: https://doi.org/10.1038/s41586 - 020 - 2223 - y

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