研究人员揭示囊性纤维化药物如何绑定到目标蛋白质
就在十年前,在一个伟大的现代医学的进步,极光生物科学研究人员然后顶点医药发现了他们所称的海里捞针,小分子药物,可以治疗囊性纤维化,lung-damaging遗传疾病。
顶点的第一个药物,ivacaftor,于2012年被批准,和其他人,大幅增加生存年龄和囊性纤维化患者的生活质量。药物改善肺功能,使患者更好地呼吸。科学家知道药物调整或纠正错误的蛋白质负责疾病,但它们如何工作仍然未知。
现在,在新的工作,揭示了结构突变的蛋白质和所谓的校正器药物如何与它交互,霍华德休斯医学研究所研究员陈爵洛克菲勒大学的团队发现分子是如何运作的。他们结合和稳定缺陷蛋白在生物转化,使它更有机会成功到达细胞表面,她的团队报告1月6日,2022年,《华尔街日报》细胞。
虽然许多科学家已经取得了长足进步对理解这些药物的机制,陈的新工作”是一个重大贡献——是开创性的,”加里说切割、医学遗传学家约翰·霍普金斯大学医学院的他并没有参与这项工作。
“这是令人满意的经验,虽然这些药物被发现,他们的行为通过蛋白质稳定性的基本热力学原理,“陈说。“我也希望这些数据能够指导开发新疗法帮助那些不应对目前的治疗。”
黑色的羊
囊性纤维化是一种遗传疾病,导致肺损伤,消化问题,和感染等医学问题。它是由突变引起的蛋白质称为囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)。通常,这种蛋白质作为一个通道,允许像氯离子通过细胞膜至关重要。CFTR突变时,检测故障或几乎完全缺席,导致囊性纤维化患者的平均寿命只有30年或更少。两种类型的药物,称为电位器和校正,几乎翻了一番。“事实上,药物可以解决疾病的根源在全世界有90%的患者是非常壮观的,许多病人改变生活,”说。
但是科学谜题的一个小分子如何纠正缺陷引起的突变蛋白。陈决定接受挑战。她已经建立了一个成功的职业生涯的所谓的ABC转运蛋白的分子机制——泵的蛋白质物质,如糖,穿过细胞膜。但她也让她的眼睛在一个特别不寻常的运输车,雌性生殖道。“这是家里的败家子,因为它是唯一的一个通道,而不是一个泵,”她解释说。换句话说,而不是积极运输物质领域的低浓度的浓度更高,雌性生殖道仅仅允许分子流浓度梯度,像水下坡运行。“让我非常感兴趣这个蛋白质,”陈说。
首先,找出结构的蛋白质——,药物可能绑定——几乎是不可能的。CFTR原因:检测不稳定,即使不是突变,与部分失败。标准的技术,x射线晶体学,没有达到任务。x射线晶体学依赖蛋白质,可以形成一个稳定的晶体结构与软盘蛋白质——这并不容易。“你不可能让一个水晶因为部分蛋白质移动很多,”陈解释道。
障碍,然而,在2014年被一项技术突破,低温电子显微镜。通过冷冻样品的蛋白质研究下,低温电子显微镜允许详细的电子显微镜照片的蛋白质结构,开始被称为“革命的决议。“陈首先使用技术来研究结构的雌性生殖道channel-closed channel-open形式,在2016年和2017年发表在《细胞。然后她的团队发现,电位器囊性纤维化药物,它能改善CFTR突变检测蛋白质的功能,结合蛋白质,使通道打开,报道科学2019年。
意想不到的洞
陈和一个博士后,卡罗尔Fiedorczuk,然后转向了其他类型的药物——这些改善CFTR突变检测蛋白质的折叠。通过成千上万的电子显微镜照片,科学家们表明雌性生殖道有一个意想不到的空腔的三维结构。这些校正器药物雀巢恰恰在那个洞,稳定蛋白质和确保它折叠成正确的形状。”实际上是惊人的,直到你看到它,因为没有其他的例子在文献的小分子可以帮助蛋白质折叠,”陈说道。
Fiedorczuk和陈使用3 d结构提出分子故障导致囊性纤维化,以及药物来拯救。他们的想法集中在雌性生殖道的稳定,或缺乏它。
雌性生殖道是一个大型复杂的蛋白质,与五个截然不同的领域。需要两个小时的细胞和正确折叠的蛋白质。这是一个很多时间差错,陈说。和空泡她的团队发现没有帮助。甚至发生在正常雌性生殖道的蛋白质,使其不稳定,容易降解。即使在最好的情况下,80%或更多的典型的雌性生殖道细胞产生蛋白质从来没有让它所需的膜。
囊性纤维化突变使问题更糟。遗传变异增加蛋白质的不稳定,所以几乎没有它最终需要的地方,导致疾病。但绑定的腔,药物稳定的第一部分蛋白质的细胞,保持它的退化。购买细胞足够的时间来完成生产剩余的蛋白质折叠成正确的形状。
结果验证一个想法,30年前首次提出,在蛋白质使其不稳定,不稳定增加的孔变大,说陈。“智力,这是非常令人满意的,”她说。更实际,它解释了为什么单一药物可以帮助囊性纤维化患者不同的突变。
发现仍有更多的细节,如药物停留在细胞蛋白质绑定之前,史蒂夫·怀特说,加州大学生理学和生物物理学家欧文,但他称陈的新工作“一个重要的起点。”
参考:陈Fiedorczuk K, j .机制I型折叠雌性生殖道校正的校正:细胞。2022年。doi:10.1016 / j.cell.2021.12.009
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