研究人员几乎屏幕数十亿化合物找到有效的新药

关键外卖:

• 新技术被称为“V-SYNTHES”揭示了更有效的药物候选人的一小部分其他算法需要的时间。
• 屏幕的虚拟方法化学成分,可以“点击”在一起建立一个药物。
• 科学家测试了V-SYNTHES蛋白质受体影响大麻的活性成分,是一种很有前途的治疗靶点的家庭。

寻找分子可以作为有效治疗严重疾病需要大量的时间,金钱和资源,它往往以失败告终。

研究人员南加利福尼亚文理学院设计的艺术与科学已经创建了一个流程,增加寻找有效药物的机会在一个短的时间和更少代价比现有的药物发现方法。

这项研究发表在《华尔街日报》12月15日自然。

莫名其妙在一起新的、有效的药物治疗

科学家们努力创造新的药物是相等的部分猜谜和建筑工人。

凝视一个细胞,分离出一种蛋白质,如果操纵,可能有助于缓解或避免疾病,他们寻找化学分子与特定的形状和大小,以及正确的特性,以适应目标的口袋里的蛋白质。

因为他们通常限于筛查只是几百万现有分子可用“存货”供应商,结果通常是粗糙和不均匀。分子雕塑家一样,所以他们需要一个初始粗匹配,砍掉一些化学部分,代之以其他部分来塑造一个“优化”分子,更好的结合蛋白质的目标,中和它或者把它对抗疾病。

这个过程——主要是手动在实验室通常需要大量资源多年的试验和错误,甚至常常未能产生一个有用的药物。然而,新的化学和计算机技术将改变比赛。

画从池中成千上万的化学构建块称为合成纤维,化学家们首先学习了如何使用简单和可靠的反应“点击”在一起两个或三个合成纤维一次创造数十亿分子任何形状和化学特征。这允许他们然后创建虚拟目录的“现成的合成化合物,化学家们称之为“真正的空间”,极有可能包括分子有一个更好的初始适合蛋白质的目标。

然而,寻找一个很好的初步适应图书馆巨大规模创造了自己的一个问题:所有的分子和测试他们适合目标在现实世界中要求世界上每一个化学家工作好几辈子。甚至用现代计算工具来梳理虚拟堆分子,现在约为200亿和快速增长,非常繁琐和昂贵的,创建一个新的药物发现和重大瓶颈。

输入Vsevolod Katritch“歌曲”副教授定量和计算生物学和化学在南加利福尼亚文理和南加州大学迈克尔逊收敛生物科学中心。

Katritch带领的一组研究人员开发出一种新的检查方法,绕过图书馆规模问题,没有建立完整的图书馆。相反,他们的工作直接与合成纤维,虚拟真实空间库的构建块,一起有效地难题最好的分子,目标一致。

一个更好、更快、更便宜的方式来构建一个药物分子

的新方法,称为“V-SYNTHES”(简称“虚拟合成纤维分层枚举筛查”),使用的一小部分时间和计算资源与其他算法相比真实空间的虚拟筛选库。

V-SYNTHES筛选数十亿完全预构建的分子,而是开始通过筛选合成纤维小得多的图书馆找到那些符合部分蛋白质的目标的口袋里。

合成纤维有良好匹配的一部分口袋里然后“点击”与其他合成纤维,可能适合其他的部分。

重复这个过程通过添加块允许研究人员构建完整的分子和检查他们的适应目标一步一步口袋,极大地促进了寻找有效药物。

测试V-SYNTHES Katritch和他的团队,由南加利福尼亚文理博士后学者Anastasiia Sadybekov Arman Sadybekov和以前在南加利福尼亚文理现在在药物发现公司薛定谔,第一个关注大麻素受体。

大麻素受体,发现整个身体,以调解大麻的影响,但他们也缓解疼痛的关键目标和疾病,如癌症、多发性硬化症和阿尔茨海默病和帕金森疾病。

通过合成子库搜索化学公司开发的烯胺,V-SYNTHES超过5000倍标准算法发现可以有选择性地针对大麻素受体的药物如分子。

进一步,当预测候选药物合成,然后在实验室里测试,实际工作的数量,这意味着那些有效地约束和封锁了大麻素受体的两倍——是候选人提出的标准的搜索算法。

重复搜索找到其他分子,类似于他们的第一轮最好的来袭,Katritch的实验室确认更强有力的分子,可能工作在临床设置。

“V-SYNTHES翻倍我们的成功率,帮助候选人找到非常有效的药物与临床相关的绑定相似,“Katritch说。

Nicos Petasis Katritch和他的团队合作,南加利福尼亚文理的化学和药理学教授,进一步测试V-SYNTHES使用另一个重要的蛋白质称为ROCK1目标,与癌症。

研究人员指出,任何目标蛋白质的算法应该具有良好的3 d结构,合成纤维的算法分析和匹配组合。

宇宙探索扩大化学

虽然目前的研究方法使用V-SYNTHES屏幕版本的烯胺的真实空间库有110亿分子,研究人员说,理论上它可以扩大更多的数量级。

Katritch指出真实空间分子库的快速增长使得这种新算法的速度和可伸缩性越来越有价值。

“真正的空间库在一年内翻了一番,达到210亿种化合物,和这个数字将组合爆炸当扩展分子由四个或五个合成纤维,不仅两个——或者three-synthon分子认为是现在,”他说,并指出图书馆可能扩大到数万亿甚至无数亿的分子。
”这是一个很好的问题,但是我们需要能够迅速和有效地缩小选择如果我们想在这个海洋找到可行的候选药物分子,“V-SYNTHES旨在做的事情,他说。

筛查的成本更多的组合使用标准方法繁殖每次另一个合成纤维连接。V-SYNTHES成本,相比之下,增加要缓慢得多,通过一个固定的数量为每个额外的合成纤维。

但是仍有改进的空间,Katritch说。目前使用V-SYNTHES的过程需要大量的人类的关注,研究小组目前正在升级V-SYNTHES完全自动化的过程。

Katritch还旨在使用V-SYNTHES候选药物筛选针对其他蛋白质参与各种棘手的疾病,与研究者南加州大学和其他机构合作。

此外,V-SYNTHES可以实现在生物技术和制药行业,流线型的药物发现可以最好的病人需要新的和更好的治疗中获益。

参考:Sadybekov AA, Sadybekov AV,刘y . et al . Synthon-based配体在虚拟图书馆发现超过110亿种化合物。自然。2021年。doi:10.1038 / s41586 - 021 - 04220 - 9

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