恢复功能基因抑制肝癌和促进免疫疗法

一组研究人员来自马萨诸塞州总医院(MGH)和布莱根妇女医院(BWH)重组了肝癌的肿瘤微环境通过信使rna纳米颗粒。这种技术,类似于一个用于COVID-19疫苗,恢复的功能p53主调节基因,肿瘤抑制突变不仅肝脏,还有其他类型的癌症。使用时结合免疫检查点封锁(ICB) p53 mRNA纳米颗粒的方法不仅诱导抑制肿瘤生长,还显著增加抗肿瘤免疫反应在肝细胞癌(HCC)实验室模型。这项研究的结果发表在自然通讯。

“重新编程的细胞和分子组件肿瘤微环境可能是一个变革的方法治疗肝细胞癌和其他癌症,”文章的第二作者Jinjun Shi说,博士,与纳米中心BWH开发平台与MGH肝癌生物学家和文章的第二作者丹·G。杜达DMD,博士学位。“通过使用这种新方法,我们针对特定通路在肿瘤细胞信使rna纳米颗粒。这些微小粒子为细胞提供构建蛋白质的指令,这对于肝细胞癌,肿瘤生长延迟,使肿瘤免疫疗法治疗更加敏感。”

肝细胞肝癌的最普遍形式,特点是高死亡率和惨淡的病人的预后。免疫阻断剂检查站,一种革命性的新类的药物,使人体的免疫系统识别和攻击癌细胞,显示疗效在治疗肝癌,但大多数病人不受益。为了克服这种阻力,多种策略正在开发改善银行独立委员会将他们与其他现有的疗法,如抗vegf药物和放射治疗。然而,即使这些方法将只有少数的病人受益,创建迫切需要新的联合疗法。

鼓励mRNA在COVID-19疫苗的成功,史决定应用技术(与某些修改)针对癌细胞。他与杜达,MGH实验室已经创建复杂的动物模型来分析肝肿瘤的微环境免疫疗法。他们开发和优化mRNA纳米战略来恢复损失的函数p53,肿瘤抑制基因的功能是迷失在超过三分之一的肝癌病例。在这一过程中,他们发现证据表明p53调节肿瘤微环境的调节肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用作为银行独立委员会疗法的一部分。

“在我们以前的工作我们已经开发了纳米粒子目标CXCR4-a肝癌细胞和表达的趋化因子受体选择性co-deliver激酶抑制剂等药物,”解释道杜达。“我们现在这个平台适应使用趋化因子受体CXCR4的邮政编码与纳米颗粒封装有选择性地针对肿瘤治疗mrna。当我们结合这个纳米anti-programmed死亡受体1 (PD-1)抗体,一个标准的免疫疗法对于肝癌患者,它诱导肿瘤微环境与肿瘤的全球重组反应通过恢复p53表达。”

这个团队的下一步是要转移他们的研究从动物模型到病人在临床试验中。“科学家几十年来一直想找到一个有效的方法目标肿瘤抑制途径,“强调史。“我们的概念验证研究是一个令人兴奋的发展,清楚地表明,p53 mRNA纳米粒子结合银行独立委员会不仅工作,而且还将产生很大的影响,免疫抑制肝细胞癌和潜在的其他癌症。”

史是哈佛医学院的副教授麻醉(HMS)。杜达放射肿瘤学副教授HMS和转化研究主任在MGH胃肠道肿瘤放疗。玉玲肖博士和江城,医学博士,博士是该研究的主要作者,在HMS博士后研究人员。

这项研究是由美国国防部支持癌症研究同行评议程序(PRCRP)创意奖。

参考:陈小Y, J,周H, et al . p53 mRNA nanotherapy结合免疫检查点封锁重组免疫微环境有效的癌症治疗。Nat Commun。2022;13 (1):758。doi:10.1038 / s41467 - 022 - 28279 - 8

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