追溯癌细胞的血统

没有比年龄更强的癌症的危险因素。在诊断时,所有癌症病人的平均年龄是66年。那一刻,然而,经过多年的秘密肿瘤生长,答案一个重要的问题到目前为止仍然难以捉摸:当癌症首先是怎么形成的呢?

至少在某些情况下,原始的致癌突变可能会出现只要40年前,根据一项新的研究由哈佛大学医学院的研究人员和丹娜-法伯癌症研究所。

重建癌细胞的传承历史与一种罕见的血液癌症,两个人团队计算当基因突变引起的疾病首次出现。在一个63岁的病人,它发生在19岁左右;34岁的病人,在9岁左右。

研究结果发表在3月4日的问题细胞干细胞,添加到越来越多的证据表明癌症长期缓慢发展的时间展现作为一种独特的疾病。结果还提出见解,能告知新的早期检测方法,预防、干预。

”这两个病人,好像他们有一个儿童疾病,只是花了几十年,几十年,这非常奇怪,”说的共同通讯研究作者Sahand Hormoz, HMS系统生物学助理教授法波。

“我认为我们的研究促使我们要问,什么时候癌症开始,当健康停止吗?”Hormoz said. "It increasingly appears that it's a continuum with no clear boundary, which then raises another question: When should we be looking for cancer?"

在他们的研究中,Hormoz和他的同事们专注于骨髓增殖性肿瘤(或然数),一种罕见的血液癌症包括异常血细胞的生产过剩。大多数的或然数都与一个特定的JAK2基因突变。当突变发生在骨髓干细胞,身体的血液细胞生产工厂,它可以错误地激活JAK2和触发生产过剩。

确定个人的癌症的起源,研究小组收集患者骨髓干细胞从两个或然数由JAK2突变。干细胞的研究人员招募了一些孤立的突变,以及正常的干细胞,从每个病人,然后整个基因组测序的每个细胞。

随着时间的推移和偶然,细胞的基因组随机获得所谓的体细胞突变——nonheritable自发变化在很大程度上是无害的。两个细胞,最近从同一母细胞分裂将体细胞突变的指纹非常相似。但两个远亲细胞拥有共同的祖先世世代代前将会减少突变共同之处,因为他们有时间单独积累突变。

细胞的起源

分析这些指纹,Hormoz和他的同事创造了一个系统发育树,映射之间的关系和共同祖先细胞,为病人的干细胞——这一过程类似于黑猩猩和人类之间的关系的研究,为例。

“我们可以重建这些癌症细胞的进化历史,回到起源细胞,第一次突变发生的共同祖先,“Hormoz说。

结合计算的速度突变的积累,团队可以估计当JAK2突变第一次发生。在患者首次诊断出患有或然数在63岁时,研究小组发现,突变出现在44年前,19岁。在病人诊断34岁,9岁时出现。

通过观察细胞之间的关系,研究人员也可以估计携带突变的细胞的数量随着时间的推移,使他们能够重建疾病进展的历史。

“最初,一个细胞的突变。在接下来的10年只有100癌症细胞,”Hormoz说。”,但随着时间的推移,数量呈指数级增长,成为成千上万。我们认为癌症需要很长一段时间成为一个明显的疾病,但没有人明确表明这样直到现在。”

研究小组发现,JAK2突变赋予一定的健身优势帮助癌细胞比正常骨髓干细胞在很长一段时间。这个选择优势的大小是一个可能的解释对于一些个人的疾病进展更快,如患者被诊断出患有或然数34岁。

在其他实验中,研究小组进行了单细胞基因表达分析成千上万的骨髓干细胞从七个不同或然数患者。这些分析显示,JAK2突变可以推动干细胞优先生产某些血液细胞类型,见解,可能会帮助科学家们更好地了解各种或然数类型之间的区别。

在一起,研究结果提供见解,可以激发新的诊断方法,如技术来识别罕见的致癌突变的存在目前难以检测,根据作者。

“对我来说,最令人兴奋的事情是想什么时候我们可以检测这些癌症,”Hormoz说。“如果患者走进诊所突变后40年第一发达,我们可以早点抓到它吗?和我们能防止癌症病人之前谁都不知道他们的发展,这将是终极的梦想吗?”

研究人员目前正在进一步细化研究癌症的历史方法,目的是帮助在未来临床决策。

尽管他们的方法是适用于其他类型的癌症,Hormoz指出或然数是由单一突变处于一种非常缓慢的增长类型的干细胞。其他癌症可能是由多个基因突变,或在快速增长的细胞类型,还需要进一步的研究来更好地理解癌症之间的差异进化的历史。

团队的当前工作包括开发早期检测技术,重建的历史更多的癌细胞,并调查为什么有些病人绝不突变进展到成熟的癌症,但其他人做。

“即使我们可以及早发现致癌突变,挑战在于预测哪些病人在患疾病的风险,而不是“Hormoz说。“调查过去可以告诉我们一些关于未来,我认为历史分析等的我们可以给我们的新见解进行如何可以诊断和干预。”

参考:Egeren DV, Escabi J,尹浩然,阮。重建家族历史和分化单个肿瘤细胞在骨髓增殖性肿瘤的轨迹。细胞干细胞。28 2021;(3):514 - 523. e9。doi:10.1016 / j.stem.2021.02.001

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