揭示蛋白质TDP-43 ALS的架构
凯斯西储大学医学院的科学家们已经确定蛋白质的结构“纤维”与卢伽雷氏症和其他神经退行性疾病,发现有毒蛋白质提供线索丛和大脑中的神经细胞间传播。
他们的研究结果也可能导致开发药物来治疗疾病,如肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)。
“这些毁灭性的脑部疾病,影响成千上万的美国人吗?全球都在上升,也没有有效的治疗方法停止他们的进展,“说Witold Surewicz生理学和生物物理学系的教授医学院和研究的资深作者。
这项研究是在线3月12日发表在《自然通讯》杂志上。研究生Qiuye李部,第一作者;凯斯西储医科学生迈克尔Babinchak贡献。
这项研究是由美国国立卫生研究院的支持。
TDP-43通常是可溶性蛋白质与核酸相互作用。然而,在一些神经退行性疾病,这种蛋白质形式大,有害的绳子团积聚在大脑的折磨病人。
这些异常结构,称为淀粉样原纤维,是大脑病理学的签名在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS);也称为卢伽雷氏症)和FTD,痴呆的最常见的原因在年轻的年龄——50年代和60年代。
类似fibrilar TDP-43结构也与其他大脑疾病,包括阿尔茨海默病和慢性创伤性脑病,条件重复造成的脑损伤,经常发现在运动员踢足球和其他体育联系。
通过使用电子显微镜技术在非常低的温度(低温电子显微镜),作者分析了成千上万的原纤维形成的图像在试管TDP-43的关键片段。他们决定这些细长结构的复杂架构在一个接近单个原子分辨率。这种结构性的洞察力发现等发现,自然的模板更TDP-43可以锁定的副本。
基于此结构模型,研究人员还讨论了如何控制的原纤维结构的氨基酸突变TDP-43遗传形式的ALS和FTD,以及aging-dependent蛋白质的变化。
“这确实是一个令人兴奋的发展,因为它揭示了一个机制,这些有毒总量的增长,”李说。
“这反过来又提供了重要的线索细胞之间的这些聚合物可能传播如何影响大脑。”
“详细了解原纤结构由TDP-43也可能导致发展的药物来治疗这些毁灭性的脑部疾病,“Surewicz说。
参考:李问,Babinchak WM Surewicz周。低温电子显微镜结构的淀粉样原纤维形成的整个TDP-43域的低复杂度。Nat。Commun。2021;12 (1):1620。doi:10.1038 / s41467 - 021 - 21912 - y
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