恢复疲惫T细胞可以改善癌症免疫疗法

在与癌症的斗争中,T细胞会变得疲惫不堪,不再能够正常工作。疲惫有时会被逆转的早期阶段免疫治疗药物,但一旦T细胞变得过于疲惫,它一直认为这个状态是不可逆转的。然而,匹兹堡大学的新见解和UPMC研究人员认为,即使是最疲惫的T细胞可以恢复。

在一项研究中,在今天公布科学免疫学,团队异形分子特性的T细胞进展从早期到终端疲惫黑色素瘤的小鼠模型。他们意外发现,即使最晚期疲惫T细胞保留一些能力再功能和识别方法来克服疲惫,开放成为癌症免疫治疗有吸引力的潜在的新途径。

“人们认为晚期疲惫的T细胞是保不住了,从这个国家没有回来,”文章的第二作者阿曼达Poholek说,博士,在皮特的儿科助理教授和免疫学医学院的和健康科学测序核心主任UPMC匹兹堡儿童医院。“但在正确的情况下——剩下的T细胞版本——我们证明他们可以回来。这一发现可能会难以置信的免疫疗法的潜力。”

随着时间的推移,攻击T细胞可以进入衰竭的早期阶段,progenitor-like细胞最终分化为功能性不良,晚期疲惫的细胞。虽然目前的癌症免疫疗法可以成功地扭转疲劳在这些祖细胞,使T细胞重新能量攻击癌细胞,那些晚期疲惫的往往不会回应这样的治疗。

“免疫治疗的承诺更多的癌症患者,我们需要发现更多关于T细胞失败的原因,“说文章的第二作者格雷格•Delgoffe博士,免疫学副教授皮特和导演的肿瘤微环境中心在UPMC希尔曼癌症中心。

与这一目标、Poholek Delgoffe及其团队深入分析早期和晚期疲惫的T细胞在小鼠积极形式的黑色素瘤。他们异形细胞的表观基因组的遗传分子标记在DNA和控制基因的表达。

“我们希望找到疲惫T细胞表观基因组而损坏无法修复,落魄的人,“Poholek说。“所以,我们很惊奇地发现,这些细胞复苏的潜力。”

晚期疲惫的细胞,大部分的DNA有一个开放的结构,建议应该有活跃的基因表达在这些地区。然而,基因在这些地区没有打开,显示别的抑制基因表达。

成为完全激活,T细胞有两个开关:T细胞受体和co-stimulatory信号。研究人员发现,晚期疲惫T细胞co-stimulation不足。当他们使用一个绑定到一个叫做4-1BB co-stimulatory受体抗体,基因表达增加,增强T细胞活动。

另一个重要发现是,低氧或缺氧,常见的肿瘤微环境,导致受损基因表达在晚期疲惫的T细胞。当研究人员重组T细胞耐缺氧,他们分化成更多的功能状态。

“精疲力尽T细胞具备功能性,但肿瘤环境为他们设置失败,“Delgoffe解释道。“氧气通过恢复或改善co-stimulation,我们可以意识到这些细胞的潜力和可能获得的好处功能,健康的免疫系统。”

可能的新方法目标晚期疲惫的T细胞免疫治疗可能包括药物目标缺氧或co-stimulation通路或工程exhaustion-resistant CAR-T细胞,研究人员说。

参考:福特BR Vignali PDA、Rittenhouse问,等。肿瘤微环境信号重塑染色质景观限制了T细胞的功能潜力。Sci Immunol。2022;7 (74):eabj9123。doi:10.1126 / sciimmunol.abj9123

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