视紫红质信号研究可以提供新的GPCR药物发现的机会
加州大学欧文分校在一项新的研究中,研究人员发现本机在视紫红质脂质信号和再生的影响,这可能会迎来一个新的范例发现药物目标G protein-coupled受体(GPCRs)。
GPCRs细胞表面受体,应对各种各样的刺激激活细胞跨膜信号通路。所有GPCRs膜结合,在本国膜环境很少被研究。最新进展产生了原子结构的关键中间体和角色的脂质调节信号。然而,实时捕捉野生型受体的信号事件,在原生膜下游效应器,直到现在仍然难以捉摸。到目前为止这些受体代表最大的类的药物靶点,和大量的批准药物调节功能。
在这个新的研究发表在自然,题为“捕获视紫红质在原生膜受体信号级联,”研究人员,利用质谱分析,探索了GPCR原型类,视紫红质,直接在本地膜盘的碎片。他们视紫红质监控实时photoconversion黑暗视蛋白,描述视网膜的逐步异构化和水解retinal-opsin加合物,进一步发现反应明显慢于其自然比人工洗涤剂胶束膜环境。
“人类疾病,包括癌症,心血管疾病失明,都是高度影响GPCRs的功能。除了信号函数的定量分析,这部小说技术,首次使直接检测新的潜在治疗价值的目标的视觉系统,在原生膜。我相信类似的工作将在许多其他GPCR系统完成,”解释道Krzysztof Palczewski博士唐纳德·布伦UCI医学院眼科教授和共同通讯作者。
考虑到脂质驱逐的视紫红质膜碎片质谱仪,人员能够证明视蛋白可以再生膜通过photoisomerized retinal-lipid轭合物,和获得的证据增加协会的视紫红质不饱和长链磷脂酰胆碱在信号转导。
该小组还捕获的次要步骤后的信号级联视紫红质激活。监控光激活transducin (Gt)和离解的鸟苷二磷酸(GDP)来生成中间7月三聚物的G蛋白,他们观察到Gt一个.GTP子单元与磷酸二酯酶6 (PDE6),交互锥视杆细胞中发现,第二信使分子环鸟苷酸水解(cGMP)。
“通过应用rhodopsin-targeting化合物,我们展示了如何刺激或抑制信号通过rhodopsin-opsin transducin信号通路,“Palczewski说。“利用瞬时闪光,质谱仪同步录音,我们能够捕获信号级联并展示角色的脂质和配体视紫红质信号。这项工作突出了新的药物发现在本地环境和机会可能导致一种新的膜结合受体药理学进行调查。”
参考:陈,Getter T, Salom D, et al。捕获视紫红质在原生膜受体信号级联。自然。2022:1-7。doi:10.1038 / s41586 - 022 - 04547 - x
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