Ribosome-based治疗:追求孤儿疾病的治疗选择吗?

二氧化铀疗法,生物制药公司的分拆公司研究所的遗传学和分子和细胞生物学研究新型的单基因疾病的治疗选项数组。他们独特的方法是针对人类核糖体的解码中心恢复功能蛋白质的生产使用“readthrough化合物”。

最近,二氧化铀疗法宣布,它已经成功地提高了€3.53(合3.89美元)的种子资金开启ribosome-based疗法的治疗潜力。我们采访了让•保罗•Renaud总统和二氧化铀治疗方案,以了解更多关于readthrough化合物的机制,以及该公司希望为孤儿疾病提供治疗方案。

莫莉·坎贝尔(MC)是什么“readthrough”化合物,和他们如何工作?什么条件下他们能治疗吗?

让·保罗·雷诺(JPR):Readthrough化合物帮助核糖体克服过早停止密码子所产生的无意义突变。在所有遗传疾病,~ 10 - 15%的病例是由无意义突变引起的,点突变引入过早的终止密码子编码序列的基因,导致相应的完整的蛋白质的损失由于:

• 有缺陷的mRNA的破坏通过nonsense-mediated mRNA衰变(NMD),监测通路
  
  
• 或过早终止核糖体蛋白质合成的水平和截断(通常是功能性)的生产蛋白mRNA逸出NMD(见下图)。

信贷:二氧化铀疗法©2019年MlCom。

在这两种情况下,缺乏完整的蛋白质在疾病的起源。此外,在某些情况下,截短蛋白功能由于有害有毒的或显性负活动。

Readthrough化合物有助于核糖体克服过早终止密码子,从而恢复部分——全身蛋白质的合成,预计治疗中获益。

Readthough化合物允许过早终止密码子的识别near-cognate tRNA而不是终止因子,导致蛋白质的伸长,直到正常的终止密码子。

氨基酸包含通常在readthrough可能不是一个编码。然而,只要取代氨基酸不执行一个基本函数(例如,作为一个关键活性部位残留),由此产生的蛋白质应表现出正常的(至少部分)活动。

功能恢复的数量将会成正比readthrough获得的水平(即完整的蛋白质合成)的数量,但潜在的治疗效益取决于蛋白质的性质。例如,如果蛋白质结构作用,几个百分点可能不足以改善病人的病情。另一方面,如果蛋白质是一种酶,一个通道,一个受体,甚至一个转录因子,低水平的完整的蛋白质(~ 1 -正常量的10%)可能带来治疗中获益。

主持人:在治疗单基因疾病目前存在哪些挑战?为什么需要新的解决方案?

JPR:基因治疗和基因编辑技术尚未成熟的可再生的功效和安全;因此,新的解决方案仍然需要单基因疾病的治疗。这种情况已经与外显子等方法跳过(如。Exondys 51的杜氏肌肉营养不良症(DMD),即使患者的疗效仍有待证明),蛋白质电位器(例如ivacaftor在囊性纤维化),伴护蛋白质(如lumacaftor在囊性纤维化),或酶替代疗法(例如Cerezyme 1型戈谢病)的情况。

主持人:为什么它有利,readthrough化合物目标gene-independent机制

JPR:Readthrough化合物作用于核糖体解码中心,无论mRNA的性质(因为他们只是干扰停止密码子)的识别,因此gene-independent的方式。这是有利的,因为readthrough药物可以被用来多个治疗适应症- - - - - -提供临床试验治疗效果为每个新指示进行调查。

大多数单基因疾病是孤儿疾病(没有可用的治疗),由于巨大的成本开发新药物的患者人群。readthrough方法尤其是带来了希望件的疾病,几乎没有任何制药公司希望将开始一个研发项目,尽管孤儿药称号奖励。

主持人:种子资金将如何帮助二氧化铀疗法解锁ribosome-based疗法的治疗潜力?

JPR:种子资金将允许二氧化铀疗法遵循(第一次)基于结构的药物设计(SBDD)方法来开发安全readthrough化合物。这种理性SBDD方法是基于一个独特的技术在真核核糖体结晶学发达在IGBMC马拉Yusupov勾尔娜拉Yusupova,举世闻名的该领域的专家。二氧化铀取得独家许可证通过技术转让办公室Conectus这个技术。

主持人:ribosome-based疗法的发展过程中存在的主要挑战是什么?

JPR:Readthrough化合物应该克服过早停止密码子当然不是自然停止密码子,这将产生异常的蛋白质——尽管这发生在细胞的缺失任何一个非常低的水平readthrough化合物(泄漏机制),细胞可以处理这个问题低级异常蛋白质产量。到目前为止,所有实验readthrough化合物已经被证明能够(不同程度地)克服过早停止密码子,但不是自然停止密码子因为自然停止密码子已经强化了进化,而过早停止密码子偶然发生。

另一个挑战是过早终止密码子的核苷酸序列环境,这已被证明影响readthrough的程度。因此,二氧化铀疗法的目标是开发一套readthrough药物(而不是一个)来优化治疗每个病人根据过早终止密码子的特定上下文由病人(精密医学)。

总裁jean - paul Renaud二氧化铀疗法方案,与莫莉坎贝尔说,科普作家、技术网络。188金宝搏备用