RNA-Targeting策略治疗痴呆的遗传原因

生物医学研究佛罗里达大学斯克里普斯的科学家开发出了一种潜在的医学ALS和痴呆的主要原因,通过消除致病的RNA片段。复合恢复健康的神经元在实验室和救了老鼠的疾病。

描述的潜在的药物是本周在《科学》杂志上美国国家科学院院刊》上。它被设计成药丸或注射,铅发明者说,教授马修·迪斯尼博士,克里普斯海洋研究所的佛罗里达大学化学系的椅子。重要的是,实验表明,该化合物是足够小,穿过血脑屏障,一个障碍其他方法未能清晰,他说。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症、肌萎缩性侧索硬化症逐步破坏神经元控制肌肉,导致恶化的肌肉损失,最终死亡。突变,继承了ALS的主要原因,被称为“72年开放阅读框技术,”或C9orf72。这种突变也会导致一种额颞叶痴呆,脑疾病导致大脑的额叶和颞叶萎缩,导致性格的变化,行为和语言,最终导致死亡。

C9orf72突变特性扩大重复六个“字母”的遗传密码,GGGGCC, 9号染色体上,这可能是重复65至数万次。当这种变异的RNA,它导致生产的有毒蛋白质患病并最终杀死神经元的影响。迪斯尼的实验室开发的复合目标RNA携带这些基因指令,从而防止有毒蛋白质聚集在细胞。

“化合物通过绑定和使用自然细胞过程消除致病提醒细胞RNA的降解机械处理的浪费,”迪斯尼说。

这种方法可以为其他工作无法治疗神经系统疾病中毒性RNA扮演一个角色,他补充道。

该论文的第一作者是杰西卡·布什,研究生在Skaggs化学和生物科学研究生院在佛罗里达大学斯克里普斯,在迪士尼工作的实验室,其他合作者包括伦纳德Petrucelli博士,梅奥诊所的杰克逊维尔和拉斐尔Benhamou前迪斯尼实验室博士后研究员现在耶路撒冷的希伯来大学的教员。

“这是确定从大屏幕上的化合物Calibr库斯克里普斯研究所,由11000年药物类分子,”布什说。

从这个初始屏幕,他们鉴定出69种化合物,抑制有毒C9突变的翻译。然后进一步细化的化合物通过消除那些不能穿过血脑屏障基于大小、重量、结构和其他因素。这导致16个候选化合物,其中一个被选为进一步改进基于其效力和结构简单。

“电池测试神经元来自ALS患者和体内模型表明,化合物1绑定选择性和热切的毒性RNA,迫使它被人体自身的自然降解过程,”布什说。

患者在接受治疗ALS在约翰霍普金斯大学医学院的神经退行性研究的实验室捐赠的皮肤样品为研究目的。这些皮肤细胞基因恢复成干细胞后,迪斯尼的团队治疗几个月发展成神经元细胞。

”四种不同病人的细胞被用于评估,所有这些显示剂量依赖性降低已知ALS标记而没有脱靶效应,”布什说。

他们还测试了化合物在有C9orf72突变小鼠和展示行为和血液标记ALS的典型。老鼠每天治疗两周后,小鼠显著降低标记显示疾病和改善健康。

接下来的步骤将是进一步研究的化合物对细胞的影响健康和啮齿动物模型制备肌萎缩性侧索硬化症,迪斯尼说。到目前为止的证据表明,这种方法是一个值得关注的发展领域的RNA药物发现,他说。

“我们首次展示,你可以brain-penetrant分子,消除有毒基因产物,“迪斯尼说。“事实上,我们已经强调了在ALS表明这可能是一个通用的方法对于其他神经系统疾病,包括亨廷顿氏舞蹈症、形式的肌肉萎缩症和其他人。”

参考:布什JA, Meyer SM, Fuerst R, et al。血脑渗透RNA-targeted小分子触发器消除R (G4C2) exp c9ALS / FTD通过核RNA外来体。PNAS。2022;119 (48):e2210532119。doi:10.1073 / pnas.2210532119

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