科学家创造了有史以来最详细的图片与学习相关的膜蛋白,记忆、焦虑、疼痛和大脑疾病
斯克里普斯研究所的研究人员(TSRI)和范德比尔特大学创造了最详细的3 d画面的膜蛋白与学习、记忆、焦虑、疼痛和精神分裂症等脑部疾病、帕金森病、阿尔茨海默氏症和自闭症。
“这受体家族是一个令人兴奋的新目标为未来的脑部疾病的药物治疗,”康涅狄格州p·杰弗里说,博士,李大肠Limbird药理学教授和主任范德比尔特神经科学中心的药物发现,他是这项研究的资深作者与雷蒙德•史蒂文斯博士教授在TSRI综合结构和计算生物学。”这一新的了解药物类分子与受体在原子水平承诺新的药物发现工作产生重大影响。”
研究的重点是mGlu1受体是在3月6日报道,2014年出版的杂志科学。
一个家庭的药物靶点
的mGlu1有助于调节神经递质谷氨酸受体,属于超科的分子称为G protein-coupled受体(GPCRs)。
GPCRs坐在细胞膜和各种分子在细胞外,包括气味、激素、神经递质和光。这些分子结合后,GPCRs触发细胞内特定响应。超过三分之一的治疗药物目标GPCRs-including过敏和心脏药物,药物目标中枢神经系统和抗抑郁剂。
史蒂文斯实验室的工作主要是围绕着确定GPCRs的结构和功能。GPCRs不是很好理解,许多根本性突破现在发生由于GPCRs的理解复杂的机器,小心受胆固醇和钠。
当史蒂文斯集团决定追求mGlu的结构1和其他mGlu家族的主要成员,这是自然科学家们伸出在范德比尔特大学的研究人员。“他们是世界上最好的在理解mGlu受体,”史蒂文斯说。“通过与特定的受体亚科的专家合作,我们可以达到我们的目标的理解人类GPCR总科和GPCRs如何控制人类细胞信号。”
科琳Niswender博士,分子药理学和研究主任药理学副教授范德比尔特神经科学中心的药物发现,也认为有意义的合作。“这项工作杠杆范德比尔特的独特优势和斯克里普斯团队运用结构生物学,分子建模、变构调制器药理学验证受体结构及构效关系,”她说。
未知的挑战
mGlu1是一个特别具有挑战性的研究课题。
一般来说,GPCRs是极其脆弱的,脆弱蛋白质不固定时在其本地细胞膜。哄骗他们排队形成晶体,所以他们的结构可以通过x射线晶体学,是一个艰巨的挑战。和mGlu1受体尤为棘手,除了域跨越细胞膜,它有一个大的领域扩展到细胞外空间。此外,两个副本的多畴的谷氨酸受体将需要在一个二聚体传输的信号跨膜。
任务变得更加困难,因为没有mGlu的模板1从GPCR蛋白质指导研究者密切相关。
“mGlu1属于丙类GPCRs,之前没有解决的结构,“王TSRI研究生Chong说,这项新研究的第一作者TSRI研究生洛。“这使得项目更加困难。我们不能使用其他GPCRs作为模板,设计构造表达式和稳定或帮助解释衍射数据。结构不同,老学校小说蛋白质结构测定中的方法必须被使用。”
令人惊讶的结果
团队决定尝试确定mGlu的结构1mGlu绑定到小说《变构调节器”1范德比尔特集团。变构调节器绑定到一个网站远离自然的结合位点活化剂(在这种情况下,大概是谷氨酸分子),但分子的形状变化足以影响受体功能。变构药物的候选人,希望的化合物影响受体功能在一个理想的治疗方法。
“别构调节器是有前途的候选药物,因为他们可以“微调”GPCR函数,”凯伦·格雷戈里说,前范德比尔特大学的博士后研究员,现在莫纳什医药科学研究所。“然而,没有一个好主意的药物类化合物与受体交互调整信号的强度,发现工作是具有挑战性的。”
团队开始应用相结合的技术,包括x射线结晶学、结构活性关系,诱变和全身的二聚体建模。在研究结束时,他们已经达成了一个高分辨率mGlu的形象1在复杂的候选药物,以及深入了解受体的功能和药理学。
研究结果表明,mGlu1具有结构特征相似和不同于其他GPCR的类,但是是不可能的方式提前预测。
“最让人感到惊奇的是,绑定入口口袋在跨膜域几乎完全由循环,限制访问绑定的变构调节器,“说Vsevolod Katritch“歌曲”,分子生物学助理教授TSRI和论文的合著者。“这是非常重要的对于理解行动的变构调制器药物和药物等筛查可能部分解释困难。
“mGlu1现在受体结构提供了坚实的平台,更可靠的建模密切相关的受体,”他继续说,“其中一些在药物发现同样重要。”
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出版
洛Wu1 Chong Wang1,凯伦·j·格里高利Gye赢得Han1 Hyekyung p .秋燕,科琳·m·Niswender Vsevolod Katritch, Jens梅尔瓦迪姆Cherezov, p . Jeffrey康涅狄格州,雷蒙德·c·史蒂文斯。结构的C类GPCR Metabotropic谷氨酸受体1绑定到一个变构调制器。科学,2014年3月6日在线发表。doi: 10.1126 / science.1249489
