科学家确定SARS-CoV-2包膜蛋白E的结构

麻省理工学院的化学家已经确定蛋白质的分子结构中发现SARS-CoV-2病毒。这种蛋白质,叫做包膜蛋白E,形式cation-selective通道和中扮演着重要角色在病毒复制的能力,刺激宿主细胞的炎症反应。

如果研究人员能想方设法阻止这个通道,他们也许能够减少病毒的致病性和干扰病毒复制,梅在香港说,麻省理工学院教授化学。在这项研究中,研究人员调查了两种药物的结合位点,阻塞通道,但这些药物绑定只弱,所以他们不会E蛋白的有效抑制剂。

“我们的发现可以用作药物化学家设计替代这种渠道为目标的小分子具有高亲和力,”洪说,谁是这项新研究的资深作者。

麻省理工学院研究生Venkata曼荼罗是论文的第一作者,这出现在自然结构和分子生物学。作者还包括麻省理工学院博士后马修·麦凯,麻省理工学院研究生亚历山大Shcherbakov Aurelio Dregni,教授和安东尼奥Kolocouris雅典大学药物化学。

结构性挑战

香港的实验室专门研究蛋白质的结构嵌入细胞膜,通常具有挑战性的障碍分析,因为脂质膜。用核磁共振(NMR)谱,她曾开发一些技术让她获得准确的原子水平结构信息对这些种蛋白质。

当SARS-CoV-2爆发开始今年早些时候,洪教授和她的学生决定集中精力的一个新型冠状病毒蛋白质。她缩小E蛋白的部分原因是类似于流感叫做M2质子通道的蛋白质,这她先前的研究。病毒蛋白都是由几个螺旋蛋白质的包。

“我们决定乙型流感M2结构约1.5年的艰苦工作后,它教我们如何克隆、表达,并净化从头病毒膜蛋白,以及核磁共振实验策略去解决homo-oligomeric螺旋束的结构,”洪说。“经验是完美的训练场地为研究SARS-CoV-2大肠”

研究人员能够克隆和净化E蛋白在两个半月之内。确定其结构,研究者嵌入到脂质双分子层,类似于细胞膜,然后分析了核磁共振,它使用的磁性原子核的结构包含这些原子核的分子。他们测量的核磁共振光谱两个月,不间断,highest-field核磁共振仪器在麻省理工学院,900兆赫光谱仪,以及800 - 600兆赫光谱仪。

洪教授和她的同事发现,部分E蛋白是嵌入在脂质双分子层,称为跨膜域,组装成一捆五螺旋线。螺旋仍然很大程度上固定在这个包中,创建一个紧密的频道,比流感病毒M2更狭隘的通道。

有趣的是,SARS-CoV-2 E蛋白看起来一点也不像流感病毒和hiv - 1病毒的离子通道蛋白。在流感病毒,相当于M2蛋白质移动得多,在hiv - 1,相当于Vpu蛋白质有更短的跨膜螺旋和一个更大的孔隙。这些不同的结构特点E如何影响其功能SARS-CoV-2病毒生命周期是一个话题,洪教授和她的同事们将研究在未来。

研究人员还发现了几个通道的一端的氨基酸可能吸引带正电的离子,如钙通道。他们相信他们报告摘要的结构是封闭的通道,和他们现在希望确定开放的结构状态,应阐明如何在通道打开和关闭。

基础研究

研究人员还发现,两种药物金刚烷胺,用于治疗流感和环己烷阿米洛利,用于治疗高血压,可以阻止E的入口通道。然而,这些药物只弱绑定到E蛋白。如果可以开发强有力的抑制剂,他们可能是潜在的候选药物治疗Covid-19,香港说。

研究表明,基础科学研究可以解决医疗问题做出重要贡献,她补充道。

“即使大流行结束,重要的是,我们的社会承认和记得基本科学研究病毒蛋白质或细菌蛋白质必须继续大力,所以我们可以抢占流行病,”洪说。“不这样做的人力成本和经济成本就太高了。”

这项研究是由美国国立卫生研究院的资助和麻省理工学院的科学斯隆基金。

参考:曼荼罗VS,麦凯MJ Shcherbakov AA, Dregni AJ, Kolocouris,香港m结构和药物结合SARS-CoV-2包膜蛋白跨膜域在脂质影响。《自然结构和分子生物》上。2020年。doi: 10.1038 / s41594 - 020 - 00536 - 8。

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